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NFkBSignalwegs, jedoch in Abhängigkeit eines Moleküls,<br />
das im NFkBSignalweg eine Rolle spielt, des IKKgSignalmoleküls,<br />
sehr aggressiven Leberkrebs induzieren kann.<br />
Studienziel<br />
Ziel der Studie war die molekulare und zelluläre Analyse<br />
eines Mausmodells für die Leberkrebsentstehung. Es sollten<br />
die zellulären und molekularen Signalwege im Detail<br />
untersucht werden. Im Weiteren war es das Ziel dieser<br />
Studie, dieses Mausmodell für eine antientzündliche,<br />
antiproliferative Therapie zu verwenden.<br />
Methode und Vorgehen<br />
In LeberNadelbiopsien von Patienten mit verschiedenen<br />
Lebererkrankungen wurde mittels RealtimePCR die Expression<br />
der TumorNekroseFaktorSuperfamilie (TNF)<br />
untersucht. Zusätzlich wurden frisch entnommene, kurative<br />
Leberresektionen von Patienten mit HCVinduziertem<br />
hepatozellulärem Karzinom (HCC) verwendet, um die Expression<br />
auf bestimmten Zelltypen innerhalb des HCC<br />
Knotens als auch ausserhalb des HCCKnotens (z. B. parenchymalen<br />
Zellen, Immunzellen) zu untersuchen. Es<br />
wur den transgene Mäuse mit leberspezifischer Expression<br />
von Lymphotoxin alpha und beta (LTa, LT�) generiert<br />
(AlbLTab), und diese Expression wurde biochemisch<br />
(z. B. Westernblot, RealtimePCR, ELISA), immunohistochemisch<br />
und per DurchflussZytometrie (FACS) evaluiert.<br />
Es wurde durch Rückkreuzungsexperimente mit<br />
Rag2 / , IKKb Dhep , TNFR1 / , TNFR2 / Mäusen untersucht,<br />
welche Signalwege und Zellen für die Entstehung<br />
von Leberkrebs verantwortlich sind.<br />
Studienresultate<br />
Wir konnten zeigen, dass der LT�RSignalweg kausal mit<br />
der Entstehung von viralinduzierter Hepatitis und Leberkrebs<br />
im Menschen verknüpft ist. Der Mechanismus der<br />
Leberkrebsentstehung in diesem Modell konnte auch aufgeklärt<br />
werden: Er ist abhängig von der Aktivierung des<br />
NFkBSignalwegs in Hepatozyten und der Anwesenheit<br />
von Lymphozyten, jedoch unabhängig von TNFR1 und<br />
TNFR2. Wir konnten zeigen, dass durch das Blockieren<br />
des LT�RSignalwegs sowohl die Entzündung als auch die<br />
Krebsentstehung signifikant reduziert werden konnten. In<br />
Zusammenhang mit diesen Daten konnten wir auch einen<br />
neuen Signalweg identifizieren, der sehr aggressiven Leberkrebs<br />
auslöst.<br />
Potenzieller Nutzen für Patienten<br />
Das Blockieren des LT�RSignalwegs könnte als anti<br />
inflammatorische Behandlung und als Therapie gegen<br />
Krebserkrankungen in Erwägung gezogen werden. Wir planen<br />
in diesem Zusammenhang einen klinischen Versuch.<br />
Projektverantwortlicher<br />
Prof. Dr. Mathias Heikenwälder<br />
Institut für Neuropathologie<br />
UniversitätsSpital Zürich<br />
Schmelzbergstrasse 12<br />
CH8091 Zürich<br />
Tel. +41 (0)44 255 32 36<br />
mathias.heikenwaelder@usz.ch<br />
Hübscher Ulrich | Regulation der DNA-Reparatur<br />
durch die DNA-Polymerase l nach Sauerstoffschäden<br />
(KLS 02339022009)<br />
Regulation of base excision repair by human DNA polymerase<br />
lambda through posttranslational modification:<br />
degradation versus stabilization<br />
Sauerstoff bedeutet Leben, aber auch Altern und Krankheit.<br />
Sauerstoff kann nebst der lebenserhaltenden auch<br />
eine zerstörerische Funktion haben. Geladene Sauerstoffmoleküle<br />
können die wichtigsten Funktionen im Körper<br />
verändern. Man bezeichnet dies als oxidativen Stress. Er<br />
ist die Ursache von vielen bedeutsamen Krankheiten bei<br />
Mensch und Tier – und dabei vor allem bei Krebs. Der oxidative<br />
Stress tritt ein, wenn der Körper einem Übermass<br />
an elektrisch geladenen, aggressiven Sauerstoffverbindungen<br />
ausgesetzt ist. Die aggressiven Sauerstoffverbindungen<br />
bilden sich normalerweise bei der Atmung und<br />
bei weiteren Stoffwechselprozessen sowie bei Dauerstress,<br />
bei sehr grossen körperlichen Belastungen, durch<br />
UVLicht, Röntgenstrahlen, Umweltgifte, Tabak und Alkoholmissbrauch.<br />
Ist der Sauerstoffstress aus einem oder<br />
mehreren der genannten Gründe zu gross, überlastet er<br />
den natürlichen Schutzschild des Körpers und die aggressiven<br />
Sauerstoffverbindungen beginnen mit ihrem zerstörerischen<br />
Potenzial.<br />
In Zusammenarbeit mit einem Forschungslabor in Oxford<br />
(Grossbritannien) haben wir einen Regulationsweg des<br />
DNAReparaturmechanismus gefunden und näher charakterisiert.<br />
Er erlaubt es, Tausende von veränderten<br />
DNABasen, die sogenannten 8Oxoguanine, korrekt und<br />
effizient zu kopieren und somit die schlimmen Konsequenzen<br />
solcher Schäden im Normalfall drastisch zu vermindern.<br />
Die Regulation muss örtlich und zeitlich koordiniert<br />
sein.<br />
Welches sind die praktischen Konsequenzen dieser Arbeit?<br />
Eine grosse klinische Arbeit zeigt, dass es zu verschiedenen<br />
Krebsarten (Lunge, Brust, Magen, Eierstock<br />
und Dickdarm) kommen kann, wenn der Schutzschild<br />
vorgängig überfordert wurde. Es ist zu hoffen, dass diese<br />
Grundlagenarbeit therapeutisch genutzt werden kann.<br />
Man kann erwarten, dass dadurch neue und vor allem<br />
schonendere Ansätze in der Krebstherapie sowie neue<br />
klinische Tests zur Früherkennung gewisser Krebsarten<br />
entwickelt werden können. In diesem Zusammenhang<br />
läuft eine Studie in Zusammenarbeit mit dem UniversitätsSpital<br />
Zürich, bei der Proben der oben erwähnten<br />
Krebsarten im Hinblick auf die Reparaturgene und deren<br />
Regulation untersucht werden.<br />
Projektverantwortlicher<br />
Prof. Dr. Ulrich Hübscher<br />
Institut für Veterinärbiochemie und<br />
Molekularbiologie<br />
Universität Zürich<br />
Winterthurerstrasse 190<br />
CH8057 Zürich<br />
Tel. +41 (0)44 635 54 72<br />
hubscher@vetbio.unizh.ch
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