Deutsch - Krebsliga Schweiz

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denjenigen, welche die Wanderung von Neuralleistenzellen
steuern. Tatsächlich konnten wir dank dieses experimentellen
Ansatzes bereits Signalwege identifizieren,
die das Wanderungsverhalten von Melanomzellen im Gewebe
stark beeinträchtigen. Wie genau dies bewerkstelligt
wird, könnte als Grundlage für neue Strategien zur
Bekämpfung dieser gefährlichen Hautkrebsart dienen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Lukas Sommer
Abteilung Zell­ und Entwicklungsbiologie
Anatomisches Institut
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
CH­8057 Zürich
Tel. +41 (0)44 635 53 50 / 54 43
lukas.sommer@anatom.uzh.ch
Swartz Melody | Les rôles de CCR7 et de VEGF-C dans
les métastases lymphatiques dues au cancer du sein et
de la peau (OCS 02114­08­2007)
Roles of CCR7 and VEGF­C in lymphatic metastasis of
breast and skin cancer
De nombreux cancers métastasent – ou envahissent un
organe éloigné de leur site de croissance primaire – par le
système lymphatique. Cependant, les étapes initiales de la
métastase, notamment le guidage des cellules cancéreuses
vers les vaisseaux lymphatiques, leur entrée et
transport subséquents dans le système lymphatique, et
leurs interactions dans le ganglion lymphatique sentinelle
drainant (dLN) la tumeur – demeurent en partie méconnus.
Dans ce projet, nous avons examiné les mécanismes
sous­jacents à l’invasion et au guidage des cellules tumorales
à travers la matrice extracellulaire dans la direction
des vaisseaux lymphatiques drainants, avec un accent
particulier sur l’environnement biomécanique (c.­à­d. le
flux interstitiel dirigé de la tumeur vers le vaisseau lymphatique
drainant) et sur le «cross­talk» de deux médiateurs
connus de la métastase lymphatique: le facteur de
croissance VEGF­C (et son récepteur VEGFR­3), et la
chimiokine lymphoïde CCL21 (dont le récepteur, CCR7, est
normalement exprimé par les cellules immunitaires migrantes).
Nous avons développé et caractérisé des outils
et méthodes in vitro afin d’étudier l’effet des signaux de
chimiokines et du flux interstitiel sur la migration des cellules
tumorales. Nous sommes ensuite passés à des modèles
in vivo de mélanomes, où nous avons étudié l’effet
des chimiokines et du flux sur l’invasion tumorale, les interactions
entre les cellules tumorales et stromales, et sur
la tolérance immunitaire dans la tumeur et le dLN induite
par la tumeur.
Dans Issa et al. (Cancer Res. 69:349­57, 2009), nous
avons montré que la surexpression de VEGF­C par les cellules
du mélanome augmentait leur protéolyse, capacité
d’invasion, et chimioinvasion vers les cellules lymphatiques
endothéliales (LECs) de manière dépendante de
CCL21 / CCR7 et de VEGF­C / VEGFR­3, rapprochant ainsi
pour la première fois les fonctions pro­métastatiques
connues de ces facteurs dans les tumeurs. Dans Shieh et
al. (Cancer Res. 71(3):790­800, 2011), nous avons trouvé
que le flux interstitiel renforçait de manière synergique
l’invasion des cellules tumorales par les fibroblastes par
un mécanisme de priming de la matrice. Ce nouveau mécanisme
a ainsi lancé le concept que le flux interstitiel est
une composante pro­tumorale importante du microenvironnement
stromal. Dans Shields et al. (Science, 328
(5979):749­52, 2010), nous avons montré que des niveaux
physiologiques de CCL21 sécrétés par le mélanome
chez la souris suffisent pour entamer la transformation
du stroma tumoral afin d’imiter celui d’un ganglion lymphatique,
ce qui, avec les chimiokines tolérogéniques sécrétées
par la tumeur, peut favoriser la tolérance immunitaire
hôte envers la tumeur. Finalement, dans Lund et al. (Cell
Reports, 1(3):191­99, 2012), nous avons démontré que le
VEGF­C tumoral promeut la tolérance immunitaire en entraînant
des changements régulatoires dans le stroma tumoral
et le dLN, et en causant l’effacement de cellules T
cytotoxiques spécifiques à la tumeur par les LECs stimulées
par VEGF­C. De plus, VEGF­C protégeait les tumeurs
contre l’immunité anti­tumorale existante et ceci pouvait
s’expliquer par la présentation croisée d’antigène exogène
par les LECs dans le dLN.
Dans l’ensemble, le travail que nous avons pu effectuer
avec ce financement nous a menés de notre hypothèse
initiale – que le «cross­talk» entre CCL21 et VEGF­C est
important dans la métastase lymphatique des tumeurs – à
un nouveau paradigme identifiant le système immunitaire
comme mécanisme central dans ce «cross­talk». Nous proposons
que VEGF­C et le système lymphatique associé à
la tumeur favorisent la tolérance immunitaire et incarnent
ainsi une nouvelle cible d’intervention immunothérapeutique.
De plus, l’imitation du ganglion lymphatique induite
par les chimiokines en tant que mé canisme de tolérance
immunitaire ouvre la voie à de nouvelles cibles stratégiques
pour l’immunothérapie du cancer, y compris le
ciblage du système lymphatique ainsi que des modalités
pour surmonter la tolérance dans les maladies auto­
immunes.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Melody Swartz
Institut interfacultaire de bioingénierie
SV­IBI­LLCB
EPF de Lausanne
Station 15
CH­1015 Lausanne
Tel. +41 (0)21 693 96 86
melody.swartz@epfl.ch