Sie wollen auch ein ePaper? Erhöhen Sie die Reichweite Ihrer Titel.
YUMPU macht aus Druck-PDFs automatisch weboptimierte ePaper, die Google liebt.
50<br />
Collaborative Cancer Research Projects (CCRP)<br />
Liste der abgeschlossenen bzw. noch laufenden Forschungsprojekte<br />
Hemmings Brian A. | CCRP OCS 01613-12-2004 | CHF 2 076 200.–<br />
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel<br />
Development of molecular strategies for therapeutic interference with glioblastomas<br />
Rüegg Curzio et al. | CCRP OCS 01812-12-2005 | CHF 2 209 500.–<br />
Division de pathologie expérimentale, Université de Fribourg, Fribourg<br />
Tumour-mediated mobilization of bone marrow cells: implications in tumour angiogenesis,<br />
lymphangiogenesis and metastasis, and disease monitoring<br />
Sommer Lukas et al. | CCRP OCS 01972-12-2006 | CHF 1 898 500.–<br />
Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie, Anatomisches Institut, Universität Zürich, Zürich<br />
Neural crest-derived cancer stem cells in melanoma: their role in initiation, progression<br />
and therapeutic response<br />
Die abgeschlossenen bzw. noch laufenden Forschungsprojekte in Kürze<br />
Texte in Originalsprache<br />
Hemmings Brian A. | Entwicklung molekularer<br />
Strategien zur Therapie von Glioblastomen<br />
Development of molecular strategies for therapeutic<br />
interference with glioblastomas<br />
KFP OCS 01613-12-2004<br />
Laufzeit: 01. 01. 2006 – 01. 09. 2011<br />
CHF 2 076 200.–<br />
Glioblastoma multiforme (GBM) ist die häufigste, aggressivste<br />
und am häufigsten zum Tod führende Art von Gehirntumoren<br />
und durch starke neurologische Zerstörung<br />
charakterisiert. Trotz intensiver Forschung liegt die mediane<br />
Überlebenszeit von GBM-Patienten bei einem Jahr<br />
mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 10 %.<br />
Es besteht somit dringender Bedarf, die molekularen Mechanismen<br />
der Behandlungsresistenz und der Gewebeinvasion<br />
von GBM zu erforschen. Dabei könnten Proteinkinasen<br />
die Achillesferse des GBM sein.<br />
In diesem Projekt untersuchten wir die Expression von<br />
Proteinkinasen in primären und sekundären Glioblastomen,<br />
Astrozytomen und Oligodendrogliomen und verglichen<br />
diese mit gesundem Gehirn und humanen Astrozyten,<br />
um neue Kandidaten für therapeutische Ansätze<br />
zu identifizieren. Mittels dieser Analyse haben wir Kinasen<br />
identifiziert, die bekannt sind für ihre Funktion in<br />
GBM (z. B. EGFR oder PDGFR), aber auch Kinasen, deren<br />
Funktionen in GBM noch nicht untersucht wurden, wie<br />
die MAP kinase-interacting serine / threonine kinase 1<br />
(MNK1), die Mer receptor tyrosine kinase (MerTK) und<br />
die Spleen tyrosine kinase (SYK).<br />
MNK1 reguliert die Synthese von Proteinen. Es phosphoryliert<br />
den Translations-Initiations-Faktor eIF4E an Serin<br />
209. Diese Phosphorylierung ist für die onkogene<br />
Rolle von eIF4E ausschlaggebend. Die gemeinsame Inhibierung<br />
von MNK1 und mTORC1 führt zum Zellzyklus-<br />
arrest und einer starken Reduktion von globaler Translation.<br />
Die vorliegende Studie hat den therapeutischen<br />
Ansatz, MNK1 und TORC1 in Kombination zu inhibieren,<br />
anhand eines orthotopen GBM-Mausmodells validiert.<br />
Unsere Microarray-Analyse von gesamter und polysomaler<br />
RNA hat gezeigt, dass MNK1 mRNAs reguliert, welche<br />
wiederum den TGF-�-Pathway steuern. Des Weiteren reguliert<br />
MNK1 die Proteinsynthese von SMAD2 und die<br />
TGF-�-induzierte Zellmotilität. Unsere Resultate zeigen<br />
auf, wie MNK1 und der TGF-�-Pathway zusammenlaufen<br />
und die Glioma-Zellmotilität steuern. Sie legen den Schluss<br />
nahe, mit Kombinationstherapien auch die von MNK1 regulierten<br />
Translations-Pathways zu inhibieren, um GBM<br />
effizienter zu behandeln.<br />
Obwohl MerTK und SYK normalerweise ausschliesslich in<br />
hämatopoietischen Zellen exprimiert werden, konnten die<br />
Kinasen auch in GMB-Krebszellen nachgewiesen werden.<br />
Via Regulation der Actomyosin-Kontraktilität führte die<br />
Aktivierung von MerTK zu einem erhöhten invasiven Potenzial<br />
der Gliomazellen. Des Weiteren führte die DNA-<br />
Schädigung zu einer deutlichen Hochregulierung und Aktivierung<br />
von MerTK, welches wiederum die Zellen vor<br />
dem Zelltod schützte. Die Unterdrückung der MerTK-Expression<br />
oder die Überexpression einer inaktiven MerTK-<br />
Mutante verhinderte diesen Effekt. Nach EGF-Behandlung<br />
konnte die verstärkte Aktivierung von SYK an der<br />
Zellmembran beobachtet werden, und die Unterdrückung<br />
der SYK-Aktivität – entweder durch siRNA-Behandlung<br />
oder durch Behandlung mit spezifischen Inhibitoren<br />
– verringerte das Wachstum und die Migration der GBM-<br />
Zellen. Dies konnte durch die Überexpression von WT-<br />
SYK und einer inaktiven Kinasevariante bestätigt werden.<br />
Ausserdem wurde gezeigt, dass SYK den Zellzyklus reguliert<br />
und dass Zellen, welche SYK überexprimieren, resistenter<br />
gegenüber Etoposid-Behandlung waren. Es wurde
Change language