Deutsch - Krebsliga Schweiz

sous-ensemble de lymphomes périphériques à cellules T
non spécifiés (PTCL, NOS) reste encore ouverte. A cet
égard, la classification de l’OMS classifie ALK - ALCL
comme une entité provisoire. Une meilleure compréhension
de la génétique sous-jacente pourrait fournir des
explications et répondre à ces questions. Dans le but
d’identifier les événements génétiques sous-jacents qui
induisent la pathogenèse de l’ALCL, nous avons étudié
une série de 69 cas d’ALCL (34 ALK - , 35 ALK + ) en uti lisant
les arrays SNP haute densité sur l’ensemble du génome.
Matériel et méthodes
L’ADN a été extrait à partir de biopsies congelées. Les profils
génomiques ont été obtenus en utilisant les Affymetrix
GeneChip Human Mapping SNP6 Arrays. Les différences
de fréquence entre les sous-groupes ont été évaluées en
utilisant le test exact de Fisher. Le profil d’expression génique
était également disponible pour une partie des
échantillons. Les données cliniques étaient disponibles
dans la moitié des cas et des lésions génomiques ont été
évaluées pour leur impact sur les résultats cliniques à l’aide
du test du logrank.
Résultats
Les pertes les plus courantes étaient au niveau de 6q21,
17p13 (19 %), 13q22.3 (15 %), 3p21.31, 13q32.3 (14 %),
1p13.3, 16q23.1 (WWOX) (13 %), 16q23.3– 24.1 (12 %),
1p33 et 16q22.1 (10 %). Les gains les plus courants ont eu
lieu au niveau de 8q22 (20 %), 1q (13 %), 7q (10–15 %;
CDK6, 15 %), 8q24 et 9p24.1 (10 %). ALK - ALCL affichait
un plus grand nombre d’aberrations génomiques en comparaison
avec ALK + ALCL. Les lésions présentant des différences
majeures comprenaient: – 6q21 (35 % vs 6 %),
– 1p13 (26 % vs 3 %), – 3q22 (26 % vs 0 %), – 4q12-q26
(18 % vs 0 %), + 9p21 (17 % vs 0 %), – 17p13 (TP53, 26 %
vs 6 %). Les pertes de 6q21 ciblaient le gène PRDM1,
codant pour BLIMP1. La séquence codante complète
de PRDM1 a été séquencée dans 33 échantillons d’ALK -
ALCL. Une seule mutation somatique, provoquant un
codon-stop, a été identifiée, dans un cas impliquant une
perte d’hétérozygotie à copie neutre (cnLOH) couvrant le
locus PRDM1, ce qui permet de supposer une perte de
protéine fonctionnelle chez ce patient. Dans l’ensemble,
38 % des ALK - ALCL présentaient une perte d’au moins un
allèle de PRDM1. Seuls deux cas présentant une perte
complète de gène ont été observés: le cas d’ALK - avec mutation
somatique plus cnLOH, et un cas d’ALK + avec délétion
homozygote. La perte de 6q21 avait un impact sur la
survie sans progression dans tous les cas d’ALCL, ce qui
reflète probablement son association avec ALK - ALCL,
mais pas chez les patients ALK - seul. Les xénogreffes dérivées
d’échantillons primaires d’ALCL portant la perte de
6q21 présentaient un taux d’expression de BLIMP1 diminué.
La perte de PRDM1 a aussi été détectée dans les
lignées cellulaires dans lesquelles une baisse du taux
d’ARN et de protéines BLIMP1 était aussi observée.
D’autres gènes, membres de la voie PRDM1, ont été identifiés
comme cibles de suppressions focales.
Conclusions
Une série de lésions récurrentes a été identifiée dans
l’ALCL. Parallèlement à la perte de TP53, l’inactivation de
PRDM1 par des pertes génomiques ou des mutations somatiques
était la lésion le plus souvent détectée, et était
plus fréquemment inactivée dans l’ALK - ALCL. PRDM1,
codant pour BLIMP1, un régulateur important de la diffé-
renciation des cellules T, apparaît comme un gène central
dans la pathogenèse d’ALCL. D’autres gènes, appartenant
à la même voie, avaient les mêmes aberrations génétiques
focales dans un plus petit nombre de cas.
Responsable de l’étude
Dr Francesco Bertoni
Laboratorio di oncologia sperimentale
Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI)
Via Vela 6
CH-6500 Bellinzona
Tél. + 41 (0)91 820 03 67
frbertoni@mac.com
Bron Luc | Identification de nouvelles cibles moléculaires
pour l’immunothérapie dans les carcinomes
épidermoïdes de la sphère ORL (OCS 02191-02-2008)
Identifying targets for, as well as overcoming barriers
to, specific immunotherapy in human head and neck
squamous cell carcinoma
Le traitement des tumeurs ORL (bouche, pharynx et larynx)
dépend du stade et de la localisation de la tumeur
primaire. Si la chirurgie est souvent proposée pour des tumeurs
de petite taille localisées dans la cavité buccale, la
radiothérapie en association avec la chimiothérapie est
une excellente alternative lorsque le cancer est volumineux
ou se trouve dans une région anatomique dont la
fonction est indispensable. Malgré la mise en place de
nouveaux traitements combinés de radio-chimiothérapie
et l’évolution des approches chirurgicales, le taux de récidive
des cancers de la sphère ORL reste élevé et les
chances de guérison totale relativement faibles.
Le rôle du système immunitaire dans la défense de l’hôte
contre le développement d’un cancer est clairement établi.
Dans la phase précoce d’apparition d’un cancer, les
cellules transformées peuvent être éliminées par le système
immunitaire. Un des mécanismes principaux de reconnaissance
de la tumeur par les cellules du système immunitaire
est basé sur l’identification de molécules cibles
exposées à la surface des cellules tumorales, les antigènes
tumoraux spécifiques qui sont reconnus par des globules
blancs avec la capacité, une fois activés, de tuer les cellules
tumorales. Les vaccins anti-tumoraux visent à induire
des réponses vigoureuses des lymphocytes tueurs capables
d’éliminer de façon spécifique les tumeurs.
Nos premiers résultats ont montré que 80 % des tumeurs
de la sphère ORL expriment au moins un antigène susceptible
d’être reconnu par les globules blancs (lymphocytes T)
du système immunitaire, parmi lesquels MAGE-A4 et
MAGE-A3, de la famille des CT. Ces antigènes sont exprimés
dans plus de 50 % des tumeurs. De plus, nous avons
pu mettre en évidence dans le sang circulant de patients
atteints d’un cancer ORL, la présence de lymphocytes T
capables de reconnaître et d’engendrer une réponse immunitaire
spécifique vis-à-vis de ces molécules. Ces premiers
résultats confirment notre hypothèse selon laquelle,
dans ce type de cancer, les patients développent des réponses
immunitaires spécifiques contre la tumeur.
Nous avons donc, dans un deuxième temps, mis en place
une étude clinique de phase I afin de vacciner des patients
atteints de cancer ORL à l’aide d’un mélange de protéines
susceptibles d’activer le système immunitaire de l’hôte.
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