Deutsch - Krebsliga Schweiz

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Biomedizinische Grundlagenforschung
Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte 2011
Texte in Originalsprache
Andres Anne­Catherine | Die Rolle von Vaskularisierung
und Tumorstammzellen in der Metastasierung
von Brustepithelzellen: Studien in einem transgenen
Mausmodell (KLS 02105­08­2007)
The role of vascularization and tumour stem cells
in the metastatic spread of mammary tumour cells:
studies in a transgenic mouse model
Brustkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen in
Industriestaaten. Die Last dieser Erkrankung – mit immer
noch häufig tödlichem Ausgang – ist nicht der Primärtumor
selbst, sondern die daraus entstehenden Metastasen.
Um effiziente Behandlungsprotokolle entwickeln
zu können, ist es wichtig, die Mechanismen zu verstehen,
welche es den Tumorzellen erlauben zu metastasieren.
Die Krebsstammzelltheorie besagt, dass das Krebsgewebe
einen dem normalen Gewebe ähnlichen Aufbau zeigt.
Das heisst, dass es ebenfalls über Stammzellen und deren
weiter differenzierte Abkömmlinge verfügt. Lediglich
diese seltenen Krebsstammzellen sollen für Rezidive und
Metas tasenbildung verantwortlich sein. Der EphB4­Rezeptor
und sein membrangebundener Ligand Ephrin­B2
spielen eine Schlüsselrolle in den embryonalen Entwicklungsvorgängen,
bei der Aufrechterhaltung der Struktur
adulter Gewebe und bei der Kontrolle der regenerativen
Vorläuferzellen, die gerade für die Funktion der Brustdrüse
zentral sind. Deshalb dürften diese Moleküle auch
von grosser Wichtigkeit in der malignen Brustentwicklung
sein.
Um die Funktion des EphB4­Rezeptors und seines Liganden
Ephrin­B2 in der Wachstumskontrolle des Brustepithels
zu untersuchen, haben wir transgene Mäuse
etabliert, die eine Überfunktion des Rezeptors oder des
Liganden sowie eines dominant negativen Mutanten des
Liganden im Brustepithel zeigen. Anhand dieser transgenen
Mausmodelle konnten wir zeigen, dass die deregulierte
Expression dieser Moleküle in der Brustdrüse
zu einem gestörten Wachstum des Drüsenepithels und
der Vaskulatur führt. Insbesondere führen sowohl die
Über expression des EphB4­Rezeptors als auch die Inak ­
ti vierung des Ephrin­B2­Liganden zur Ausbildung des
metastasierenden Verhaltens von sonst sesshaften Brusttumorzellen.
Im Gegensatz zu nicht metastasierenden
Tumoren weisen diese Karzinome eine hohe Anzahl von
Zellen mit Stammzellcharakteristika auf.
In weiterführenden Untersuchungen haben wir den Einfluss
der Ephrin­B2­Inaktivierung auf die Homöostase
und den Differenzierungsweg der Stammzellen im normalen
Gewebe analysiert und konnten nachweisen, dass
die Inaktivierung von Ephrin­B2 zu einer Vermehrung der
Stammzellpopulation führt. Zudem konnten wir eine Verschiebung
des Differenzierungswegs in Richtung der
Östrogenrezeptor­positiven Sensorzellen feststellen. Aus
unseren Daten lässt sich schliessen, dass diese sich ausbreitenden
Stammzellen mit grösster Wahrscheinlichkeit
der Ausgangspunkt der Karzinogenese mit metastasierenden
Eigenschaften waren. Daraus folgt, dass die Inakti­
vierung von Ephrin­B2 zu einer Deregulierung der Stammzellen
führt und dadurch zum metastasierenden Potenzial
der Zellen beiträgt, lange bevor das Krebswachstum ersichtlich
wird.
Mit unseren Arbeiten konnten wir somit die Krebsstammzelltheorie
erhärten sowie die wichtige Rolle der Eph­ und
Ephrin­Moleküle in der Kontrolle des Brustepithels aufzeigen
und damit einen Beitrag zur Erarbeitung neuer
Therapieansätze leisten.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Anne­Catherine Andres
Departement für klinische Forschung
Universität Bern
Tiefenaustrasse 120c
CH­3004 Bern
Tel. +41 (0)31 308 80 17
anne­catherine.andres@dkf.unibe.ch
Detmar Michael | Lymphatische Krebsmetastasierung –
ein neues therapeutisches Target
(KLS 02182­02­2008)
Lymphatic cancer metastasis – a new therapeutic target
Die Metastasierung von malignen Tumoren in die regionalen
Lymphknoten (lymphatische Metastasierung)
stellt den wichtigsten Ausbreitungsweg für die Mehrzahl
mensch licher Karzinome (einschliesslich des Mammakarzinoms)
dar und dient als wichtiges Kriterium für die weitere
Prognose der Tumorerkrankung und für das weitere
therapeutische Vorgehen.
Unsere sowie andere Arbeitsgruppen haben vor einigen
Jahren einen neuen Mechanismus der lymphatischen Metastasierung
entdeckt: Tumoren können aktiv das Wachstum
von Lymphgefässen (Lymphangiogenese) induzieren
und somit ihre Metastasierung fördern. Wir konnten erstmals
zeigen, dass Tumoren auch im Lymphknoten die Bildung
neuer Lymphgefässe fördern, was zur vermehrten
Metastasierung in weitere Lymphknoten und in Organe
führt. Dieses Lymphgefässwachstum findet sich auch in
Lymphknoten beim Brustkrebs und beim malignen Melanom.
Somit stellt die tumorinduzierte Lymphgefässbildung
ein neues Ziel für anti­metastatische Therapien
dar.
In diesem Projekt haben wir in einem experimentellen
Modell die molekularen Mechanismen untersucht, die für
die tumorinduzierte Lymphgefässbildung verantwortlich
sind. Hierfür haben wir die Unterschiede der Genaktivität
zwischen normalen Lymphgefässen und tumorinduzierten
Lymphgefässen untersucht. Für diese Studien haben wir
ein neues Verfahren entwickelt, die «immun­laservermittelte
Gewebedissektion». Die Lymphgefässe wurden zunächst
im Gewebe kurz spezifisch angefärbt und dann mithilfe
eines Laserstrahls aus dem Gewebe herausgeschnitten.
Danach wurde die Aktivität von ungefähr 20 000 Genen in
den Lymphgefässzellen aus dem Tumorgewebe und aus
dem Normalgewebe verglichen.