Ce document numérisé est le fruit d'un long travail approuvé par le ...

l'expression de PPAR~ précède celle de l'isotype 'Y [26, 73]. Le développement de
l'épithélium intestinal implique la voie de signalisation Wnt/Wingless et des gènes
homéotiques qui se révèlent être pour certains d'entre eux sous le contrôle de facteurs de
transcription de la famille LEFfTCF comme le gène Cdx-1. Cette voie de signalisation est
également impliquer dans la cancérogenèse colique (figure 6) [259, 362]. Les mutations
affectant les gènes supresseurs de tumeurs codant les protéines APC et ~-caténine sont les
mieux caractérisées et sont à l'origine de cellules cancéreuses [165]. Le génome de ces
cellules ou une partie de ces cellules subira par la suite d'autres évènements mutationnels
conduisant à la progression tumorale (figure 49): ce sont les mutations affectant
successivement les gènes codant K-ras, OCC et P53. Les mutations de K-ras touchent le
codon 12 [260] et sont détectés dès les adénomes intermédiaires [218, 304]. Les mutations
de K-ras sont fréquemment observées après celles affectant le gène codant APC [293]. De
plus, les mutations du gène K-ras sont plus fréquentes dans des cellules cancéreuses
aneuploïdes que les cellules diploïdes ce qui suggère que les mutations affectant le gène K­
ras apparaissent avec l'aneuploïdie [30]. Le gène codant la protéine DCC est absent dans 29
à 80% des cancers colorectaux [49] par perte du chromosome 18 [355, 356]. DCC est une
protéine homologue des protéines de la famille des N-CAM (pour Neural Cell Adhesion
Molecules) [127]. La perte de DCC est observée lors du passage de carcinomes
intramuqueux à des carcinomes invasifs [355, 356]. Enfin, les mutations du gène codant p53
sont associées à moins de 10% des adénomes, mais concernent 31 à 80% des carcinomes.
Elles surviennent après celles affectant le gène K-ras [60, 162]. La perte de fonction de p53
est associée avec des cancers plus aggressifs caractérisés par la perte totale du
chromosome 17 et la présence de métastases [11]. Ce modèle de la cancérogenèse
colorectale n'est cependant qu'un outil de compréhension des mécanismes de
développement des adénocarcinomes et la séquence des évènements mutationnels décrits
sont fréquemment associés dans des stades particuliers de la progression tumorale [165].
De plus, il apparaît actuellement que la genèse d'un cancer colorectal peut faire intervenir
d'autres voies de signalisation en absence de mutations affectant les gènes décrits
précédemment. Ainsi, Smith et al. [312] ont recherché la présence de mutations des gènes
codant pour APC, K-ras et P53 dans des biopsies d'adénocarcinomes coliques provenant de
106 patients (64 hommes et 42 femmes). Seulement 6,6% des carcinomes présentent des
mutations pour les trois marqueurs. 38, 7 % des tumeurs contiennent des mutations pour l'un
des gènes considérés. 27,1% des biopsies présentent des mutations affectant APC
associées à celles de p53. Janssen et al. [148] ont obtenu des souris transgéniques
exprimant le gène humain K-ras muté (k_Ras V12G ). 80% des souris développent des tumeurs
intestinales et coliques en absence de mutation affectant le gène codant APC.
104