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169]. L'acide 8(S)-hydroxy-eicosatetraenoïque (HETE) et le leucotriène (LT) 84 sont des
activateurs de PPARa dont la constante de dissociation est de l'ordre du micromolaire [66,
168, 202].
Aucun ligand spécifique de PPAR~ n'a été identifié parmi les eicosanoïdes,
cependant les prostacyclines PG A1 ou un de ses dérivés et la PG 11 activent
préférentiellement cet isotype comme l'ont montré des expériences de transfection [94, 115,
379].
Il est d'autre part intéressant de noter que l'activation du couple PPARlRXR implique
le plus souvent la fixation préalable du ligand de chaque partenaire (figure 10). Cependant,
plusieurs études ont montré que l'activation des hétérodimères PPARlRXR ne nécessite pas
obligatoirement la présence du ligand de PPAR alors que celle de l'acide 9-cis rétinoïque,
ligand de RXR, est indispensable [72, 171, 231].
c. Phosphorylation et déphosphorylation
Ce processus est un mécanisme important pour l'activation des PPAR. Ce
mécanisme de régulation est également observé pour d'autres facteurs de transcription [96].
PPARa est actif lorsqu'il est phosphorylé comme c'est le cas pour les récepteurs aux
oestrogènes par exemple. Par contre, la transactivation de PPARy implique une
déphosphorylation du récepteur au niveau du domaine AF-1.
PPARa humain est phosphorylé sur les résidus sérine 12 et 21 du domaine AF-1 par
la voie MAPKinase (pour mitogen-activated kinase) [152]. Cette phosphorylation, insuline
dépendante [302], est modulée par des inhibiteurs sous contrôle de la voie Janus Kinase 2/
Signal Transducer and Activator of Transcription 5b (JAK2/STAT5b) elle-même régulée par
des hormones de croissance [384]. Le traitement de cellules de foie de rat par le ciprofibrate
induit la phosphorylation de PPARa [254]. De plus, les proliférateurs de peroxysomes
induisent une phosphorylation des résidus tyrosine par les kinases ERK1 et 2 (pour
extracellular signa/-regulated kinases) [279].
PPARy1 et PPARy2 sont phosphorylés sur les résidus sérine en position 82, 84 et
112, 114 du domaine AF-1 par la voie MAP Kinase [1, 137]. Cependant, dans les
préadipocytes et dans les adipocytes, la phosphorylation de PPARy est stimulée par
l'insuline et ne dépend pas de la voie MAP Kinase [34, 380]. Par contre, la PG F2 inhibe la
phosphorylation de PPARy dépendant de la voie MAP Kinase [268]. De plus, la
phosphorylation de PPARy1 au niveau de la sérine 84 peut être assurée par les voies ERK2
et c-jun N-terminal kinase [1, 34]; et celle de la sérine 82, par stimulation du récepteur du
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