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homéostasie lipidique cardiaque et une production énergétique anormales via l'activation de
PPARa.
b. PPAR et hépatocancérogenèse
PPARa est un médiateur des effets pléïotropes des proliférateurs de peroxysomes
[141]. Ces composés sont les fibrates, les phtalates, les esters d'adipates, les herbicides et
les acides gras perfluorés. Chez les rongeurs, spécialement chez la souris et chez le rat, ces
proliférateurs de peroxysomes induisent l'augmentation du nombre des peroxysomes ainsi
que l'expression des enzymes peroxysomales [105]. Des modifications des activités des
enzymes non peroxysomales sont également observées dans le foie des rongeurs traités par
les proliférateurs de peroxysomes [217]. Le traitement prolongé par les proliférateurs de
peroxysomes entraîne progressivement une hypertrophie cellulaire suivie d'une
hépatomégalie. Ces traitements aboutissent à une hépatocancérogenèse chez les rongeurs.
Ils restent cependant sans effet chez le cochon d'Inde, le singe et chez l'homme [38,58]
Les effets pléïotropes des proliférateurs des peroxysomes dépendent de l'expression
de PPARa comme le montrent les expériences réalisées avec des souris déficientes en
PPARa [185, 256]. Le traitement par le Wy 14,643 ou par le ciprofibrate entraîne l'apparition
de nodules cancéreux chez les souris témoins alors que les souris dépourvues de PPARa
ne sont pas ou peu affectées. Ces résultats sont en partie dus à une élévation du taux de
peroxyde d'hydrogène généré durant le catabolisme des acides gras par la ~-oxydation
peroxysomale [266].
Les proliférateurs de peroxysomes induisent d'autre part la réplication de l'ADN chez
le rat [212] et la souris et dans les hépatocytes de rat en culture primaire [155, 255]. Les
effets mitotiques des proliférateurs de peroxysomes s'expliquent par l'induction de gènes
régulateurs de la croissance comme c-myc, c-HA-ras, c-fos-c-jun [45] ou de gènes codant
des protéines du cycle cellulaire comme les cyclines [46, 47].
Enfin, les proliférateurs de peroxysomes ralentissent voire inhibent l'apoptose dans
les cellules hépatiques de rongeurs et dans les hépatocytes de rat en culture primaire [274].
La nafénopine, un puissant proliférateur de peroxysome, inhibe l'expression de bcl-2 et de
bak, dans les hépatocytes de souris [51]. Cette drogue stimule l'entrée des cellules en phase
S du cycle cellulaire [47].
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