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Gènes mulaleurs MSH2. MLHI. etc. Perte ou mutation du gène TS APC (5q) .. ' .. ' " ......... Eplthélium normal Hypomélhylalion d'ADN ---- , , ;~: Activation de l'oncogène KRAS (12p) --- --- ':j:: --- Epithélium .. hyperprolitératif Perte ou mutalion du gène TS DCC (18Q) ", Perte ou mutation du gène T5 TP53 (17p) ---- ";~'. ---- '1:::?.. __ 1:'::' -- ._ ,J,h;;.:·.·-':.L,.·~ ;âf}~ - : ' : ,." ''0;-.':,0' -- '. ~ ___.. Adénome _ Adénome ,Adénome. Carcinome précoce intermédiaire tardif ... ..;. Figure 49 : Modèle séquentiel pour le développement du cancer colorectal (d'après [171]).
Il est possible d'envisager un rôle complémentaire des isotypes PPAR~ et y dans le développement et dans la différenciation de l'épithélium intestinal et dans les processus de cancérogènèse : En premier lieu, les travaux réalisés à partir de lignées cellulaires d'adénocarcinome colique ont montré que la transfection du gène codant la protéine APC réprime l'expression de PPAR~ [125]. La voie Wnt/Wingless étant recouvrée, les cellules ne se divisent plus et les processus apoptotiques peuvent être augmentés [225]. Il est par conséquent possible que PPAR~ participe au statut prolifératif des cellules au niveau des cryptes ou en maintenant ou en participant à la dérégulation du cycle cellulaire dans les cellules tumorales. D'autre part, et à partir des résultats obtenus in vitro grâce à des lignées cellulaires continues, nous savons que l'activation de PPARy permet la sortie des cellules du cycle cellulaire [2], la synthèse de marqueurs de différenciation [229, 290] et finalement l'apoptose des cellules [167, 187]. L'expression par conséquent de PPARy peut être associée au processus final de la différenciation qui conduit à l'apoptose des cellules intestinales. Le rôle de PPARy dans ce schéma serait de favoriser les processus apoptotiques des cellules intestinales. L'activation de PPARy pourrait ainsi être obtenue par la présence de ligands, et notamment d'acides gras, absorbés provenant de la lumière intestinale [59, 361). Il est possible également que PPARy participe aux processus apoptotiques induits par d'autres molécules tels que l'acide butyrique résultant de la dégradation bactérienne de fibres alimentaires par la flore intestinale. Cet acide gras exercerait un rôle protecteur de l'épithélium en favorisant l'apoptose de cellules intestinales [117]. Wachtershauser et al. [359] ont en effet montré que l'apoptose induite par le butyrate de sodium accroit selectivement l'expression de PPARyau niveau des cellules Caco-2. Il en résulte que plusieurs gènes impliqués dans les processus apoptotiques devraient être contrôlés par PPARy. Il est important de noter qu'à notre connaisance, aucun gène cible de l'isotype PPARy n'a été clairement identifié dans cette voie de mort cellulaire. Il est clair actuellement que la voie Wnt/Wingless joue un rôle important dans le processus de cancérogenèse colique. Cette voie de signalisation participe également à la différenciation des préadipocytes en adipocytes [17, 101], et à la transdifférenciation de myoblastes en adipocytes in vitro [280]. Parmi les protéines impliquées dans cette voie, la ~-caténine participe à l'activation ou à la répression de gènes cibles en se liant aux facteurs de transcription de la famille LEF/TCF. Récemment plusieurs travaux ont révélé que l'expression de ~-caténine pouvait être régulée par la présence de ligands de PPARy. Dans des cellules pancréatiques en culture, le traitement par une thiazolinédione modifie la localisation de la protéine qui de cytoplasmique devient membranaire et est associée à la E cadhérine [242]. L'indométhacine, un anti inflammatoire non stéroïdien et ligand de PPARy, entraîne également une diminution de l'expression de ~-caténine dans deux lignées de 105
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VI. INTERVENTION DES PPAR DANS LA D
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