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hétérodimères PPARlRXR se lient in vitro à l'élément de réponse du récepteur aux
oestrogènes [160], et peuvent interagir avec le récepteur de l'hormone thyroïdienne [21, 26,
52].
La transcription de gènes cibles de PPAR dépend de la fixation du ligand de PPAR et
de RXR et de la formation de l'hétérodimère. Au niveau du LBD de PPAR, la fixation du
ligand entraîne une modification conformationnelle qui conduit au déplacement de l'hélice 12
[71, 238, 352]. Ce déplacement place l'extrémité de l'hélice 12 à l'extérieur de domaine LBD
et permet l'interaction avec les coactivateurs nécessaires à la transcription [128, 340]. Les
coactivateurs interagissent avec le récepteur nucléaire sur un motif conservé LXXLL, où X
représente n'importe quel acide aminé [372], situé au niveau de l'extrémité COGH de l'hélice
12. Ce changement conformationnel implique d'autres résidus de l'hélice 3 du domaine LBD.
Il existe deux grands groupes de coactivateurs agissant avec les récepteurs
nucléaires [96, 372]:
- le premier incluant la famille SRC-1 (pour steroid receptor co-activator-1) est caractérisé
par une fonction acétyl transférase des histones favorisant le modelage de la chromatine. La
participation de ces coactivateurs dans l'activation de la transcription dépend de la
phosphorylation du site présent dans la région AF1. Elle ne nécessite ni la présence des
ligands ni de ce fait la transactivation de AF2 [96].
-Le second groupe de cofacteurs comprenant par exemple DRIP205ITRAP220 ou PPAR
binding proteinITRAP220 [387] interagit directement avec le complexe impliqué dans la
transcription basale. L'interaction coactivateur-récepteur dépend du motif LXXLL localisé
dans la région AF2, et de la présence de ligand.
CBP/p300 (pour cAMP response element-binding protein) et SRC-1 interagissent avec
l'héterodimère PPARa ou 'Y/RXR [70, 100,262]. Dans les deux cas, la présence d'un ligand
est nécessaire à l'interaction coactivateur-récepteur. D'autres coactivateurs tels que PGC-1
[263], ARA 70 [129] ou RIP140 [221] interagissent également avec PPAR. Cependant le
mécanisme de fixation et leur rôle respectif dans l'activation de la transcription ne sont pas
définis.
Enfin, la fixation d'un ligand est aussi corrélée à la libération de corépresseurs,
empêchant la transcription des gènes cibles. Le complexe PPARa ou 'Y/NcoR (pour nuclear
receptor corepressor) est dissocié lors de l'ajoût d'un ligand spécifique dans le milieu [69,
241].
Ainsi, le mécanisme d'action de l'hétérodimère PPARlRXR implique dans un premier
temps la fixation de cofacteurs au niveau de AF1. La liaison du ligand libère le corépresseur
et modifie la conformation du domaine LBD assurant la liaison d'autres coactivateurs formant
un pont entre l'hétérodimère et le complexe d'initiation de la transcription [372]
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