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III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES PPAR
De manière générale, les distributions tissulaires des différents PPAR sont
spécifiques. PPARa est exprimé préférentiellement au niveau du foie, du cœur, du rein et du
tissu adipeux brun [16, 25, 141]. Dans d'autres tissus comme l'intestin grêle, les muscles
squelettiques, le thymus et les testicules, PPARa est plus faiblement exprimé. La présence
de PPARB a été observée dans tous les tissus, mais cette protéine semblerait plus fortement
exprimée dans le cerveau [25]. La distribution tissulaire de PPARy1 est voisine de celle de
PPARa. Chez les rongeurs, PPARy2 est un récepteur exprimé de façon prédominante dans
le tissu adipeux [42, 336, 386]. Chez l'Homme, les expressions de ces deux isoformes sont
inversées par rapport à celles observées au niveau du tissu adipeux murin [7, 374].
L'expression des différents PPAR évolue également au cours du développement. Chez les
Rongeurs, PPAR8 est synthétisé très précocement au cours de l'embryogenèse.
L'expression de PPAR8 est suivie par celle de PPARa puis de PPAR.y [26, 170]. Enfin,
PPAR8 participe à la nidation des embryons chez la souris [201].
IV. MODE D'ACTION DES PPAR
a. Formation d'hétérodimères
Les PPAR agissent en se fixant sur des séquences spécifiques situées au niveau des
promoteurs de gènes cibles. Ces séquences appelées éléments de réponse des PPAR (ou
PPRE pour Peroxisome Proliferator Responsive Element) sont constituées de deux demisites
composés de 6 nucléotides séparés par un nucléotide indifférent [171 , 350] (figure 10).
Les deux demi-sites constituent une séquence répétée directe (Direct Repeat ou DR1).
L'élément de réponse consensus correspond à la séquence AGGTCA(n)AGGTCA. Les
PPAR se fixent à leur élément de réponse sous la forme d'hétérodimères. Le partenaire
préférentiel des PPAR dans la formation des hétérodimères est le récepteur nucléaire de
l'acide 9-cis rétinoïque (RXR). Chaque récepteur occupe un demi-site de l'élément de
réponse. La région adjacente située en 5' de DR1 joue également un rôle dans la
reconnaissance spécifique de l'hétérodimère pour son élément de réponse [351]. Le motif
DR1 n'est pas spécifique de PPAR; d'autres récepteurs nucléaires, RAR, COUP-TF1 ou
HNF-4 se lient au motif DR1. La spécificité de liaison de ces récepteurs nucléaires au niveau
du motif DR1 réside dans la position des bases à l'intérieur de la séquence consensus et de
la base séparant les demi-sites de l'élément de réponse [234]. Ces conditions déterminent
également la fixation des hétérodimères PPARlRXR, RARlRXR ou des homodimères
RARlRXR sur l'élément de réponse [234]. A côté de la fixation au motif DR1, les
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