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III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES PPAR De manière générale, les distributions tissulaires des différents PPAR sont spécifiques. PPARa est exprimé préférentiellement au niveau du foie, du cœur, du rein et du tissu adipeux brun [16, 25, 141]. Dans d'autres tissus comme l'intestin grêle, les muscles squelettiques, le thymus et les testicules, PPARa est plus faiblement exprimé. La présence de PPARB a été observée dans tous les tissus, mais cette protéine semblerait plus fortement exprimée dans le cerveau [25]. La distribution tissulaire de PPARy1 est voisine de celle de PPARa. Chez les rongeurs, PPARy2 est un récepteur exprimé de façon prédominante dans le tissu adipeux [42, 336, 386]. Chez l'Homme, les expressions de ces deux isoformes sont inversées par rapport à celles observées au niveau du tissu adipeux murin [7, 374]. L'expression des différents PPAR évolue également au cours du développement. Chez les Rongeurs, PPAR8 est synthétisé très précocement au cours de l'embryogenèse. L'expression de PPAR8 est suivie par celle de PPARa puis de PPAR.y [26, 170]. Enfin, PPAR8 participe à la nidation des embryons chez la souris [201]. IV. MODE D'ACTION DES PPAR a. Formation d'hétérodimères Les PPAR agissent en se fixant sur des séquences spécifiques situées au niveau des promoteurs de gènes cibles. Ces séquences appelées éléments de réponse des PPAR (ou PPRE pour Peroxisome Proliferator Responsive Element) sont constituées de deux demisites composés de 6 nucléotides séparés par un nucléotide indifférent [171 , 350] (figure 10). Les deux demi-sites constituent une séquence répétée directe (Direct Repeat ou DR1). L'élément de réponse consensus correspond à la séquence AGGTCA(n)AGGTCA. Les PPAR se fixent à leur élément de réponse sous la forme d'hétérodimères. Le partenaire préférentiel des PPAR dans la formation des hétérodimères est le récepteur nucléaire de l'acide 9-cis rétinoïque (RXR). Chaque récepteur occupe un demi-site de l'élément de réponse. La région adjacente située en 5' de DR1 joue également un rôle dans la reconnaissance spécifique de l'hétérodimère pour son élément de réponse [351]. Le motif DR1 n'est pas spécifique de PPAR; d'autres récepteurs nucléaires, RAR, COUP-TF1 ou HNF-4 se lient au motif DR1. La spécificité de liaison de ces récepteurs nucléaires au niveau du motif DR1 réside dans la position des bases à l'intérieur de la séquence consensus et de la base séparant les demi-sites de l'élément de réponse [234]. Ces conditions déterminent également la fixation des hétérodimères PPARlRXR, RARlRXR ou des homodimères RARlRXR sur l'élément de réponse [234]. A côté de la fixation au motif DR1, les 20
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