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c. PPAR et autres processus néoplasiques
Les effets de l'activation de PPARy par les thiazolidiédiones ou le 15-deoxy-~-12, 14
prostaglandine J2, ont été étudiés particulièrement dans des lignées cellulaires continues
d'origine diverse. D'une manière générale, les résultats montrent que, l'activation de PPARy
induit l'arrêt du cycle cellulaire et la différenciation terminale et/ou engage les cellules vers
l'apoptose. De tels résultats ont été obtenus à partir de cellules dérivant d'astrocytomes [40],
de carcinomes du chorion [158], d'adénocarcinomes mammaires [55, 82, 229, 377],
d'adénocarcinomes gastriques [166, 294, 323], de carcinomes pancréatiques [228],
d'adénocarcinomes coliques [75, 167, 187,290], d'adénocarcinomes pulmonaires [39, 348],
de leucémies myéloïdes [6, 132], de carcinomes de la prostate [177] et enfin de
liposarcomes [339]. De plus, la différenciation terminale induite par un agoniste de PPARy a
été observée chez des patients atteints de liposarcomes [65] ou chez des souris ayant
développé un cancer de la prostate [177] ou un cancer mammaire [82, 321]. PPARyest
également impliqué dans la cancérogenèse induite de léïomyomatome du myomètre utérin
chez le cobaye [346]. Cette cancérogenèse est obtenue par un traitement combinant le
troglitazone, l'oestradiol et l'acide tout trans rétinoïque. Cependant, aucune lésion tumorale
n'est observée lorsque le troglitazone est utilisé seul [346].
Ces résultats suggèrent que les agonistes de PPARy jouent un rôle important quant
au développement des cancers même si les effets positifs de l'activation de PPARy
dépendent du type de cancer et de la nature du traitement utilisé [186, 284, 346].
Des modifications génétiques affectent également les gènes des PPAR au cours des
processus néoplasiques. Une protéine tronquée de PPARa a été identifiée dans les cellules
HepG2 dérivant d'un hépatoblastome humain. L'exon 6 est absent [102]. Le taux de l'ARNm
codant la protéine tronquée correspond à 20-50% de celui de PPARa et sa localisation est
exclusivement cytoplasmique. Cette protéine tronquée de PPARa est un inhibiteur dominant
négatif de l'activité de la protéine sauvage PPARa [102].
Chez le rat, l'ingestion de c10fibrate entraîne l'apparition au niveau des cellules
hépatiques d'une protéine tronquée de l'isoforme PPARy2 [36]. Cette protéine tronquée est
spécialement retrouvée dans la matrice mitochondriale. Sa concentration semble dépendre
de l'activation de PPARa [37]. L'importance physiologique de cette protéine n'est pas définie,
ni son rôle dans de la mitochondrie.
Une protéine de fusion, PAX8-PPARy1, a été mise en évidence dans les carcinomes
folliculaires thyroïdiens [176]. Cette protéine est le produit du gène chimère PAX8-PPARy1,
résultant de la translocation chromosomique t(2 ;3) q(13 ;25). PAX8 induit le développement
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