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l'homologue de TCF chez la Drosophile, conduit à la transcription de gènes cibles
indépendamment de la présence de la protéine Armadillo [353].
Gènes suppresseurs de tumeurs
Chez l'Homme, l'inactivation de la voie de transduction Wnt/Wingless précède les
processus de différenciation des cellules épithéliales [259]. Cependant, cette voie peut être
activée par des mutations affectant les gènes codant les protéines impliquées dans cette
voie de signalisation; ce sont les gènes suppresseurs de tumeurs codant les protéines APC,
~-caténine et axine [224].
L'identification de la protéine APC résulte du clonage positionnel réalisé à partir
d'ADN provenant de patients atteints de polypose adénomateuse familiale ou FAP [20, 112,
193, 236]. Le gène codant APC est localisé sur le chromosome 5 au niveau de la région
5q21-22. Les patients atteints par la FAP ont un allèle inactif du gène codant pour la protéine
APC. L'altération de l'allèle restant mise en évidence par la technique de perte
d'hétérozygotie (ou LOH) conduit à la formation d'adénocarcinomes au niveau du colon [31].
Le gène APC est composé de 15 exons codant une protéine de 2843 acides aminés. Au
niveau protéique, plusieurs domaines ont été identifiés (figure 7A):
- L'extrémité NH 2 terminale comporte un domaine d'homodimérisation de la protéine,
- 7 motifs Armadillo composés de 42 acides aminés chacun; la répétition Armadillo a été
identifiée au niveau de la ~-caténine de Drosophile,
-une région comportant trois répétitions de 15 acides aminés; cette région permet la fixation
libre ou non dépendante de la ~-caténine,
- une région comportant 7 répétitions de 20 acides aminés. Cette région permet également la
fixation de la ~-caténine. Cependant, la liaison dépend l'état de phosphorylation des deux
protéines. D'autre part, cette région comprend également les sites de fixation de l'axine. Les
sites de liaison sont situés entre les répétitions de 20 acides aminés,
- deux domaines assurent la liaison de APC avec les microtubules du cytosquelette. Cette
liaison est soit directe au niveau d'un domaine basique soit indirecte et passe par la protéine
EB1.
- la région appelée MCR (pour mutation cJuster region). C'est dans cette région que sont
localisés 45% des délétions affectant la protéine APC [165]. Cette région est localisée au
niveau de l'exon 15. Cependant les mutations peuvent affecter la totalité du gène APC. La
position des mutations au niveau du gène APC est corrélée aux manifestations cliniques de
la FAP. A titre d'exemple, les mutations affecfant les codons entre les positions 1403 et 1578
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