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tumorale. Si les cancers colorectaux forment un groupe de tumeurs d'une remarquable
homogénéité sur le plan histologique, puisque 95 % sont des adénocarcinomes, la
caractérisation des altérations génétiques somatiques des cellules tumorales coliques a
permis de reconnaître au moins deux types de cancers du colon, les tumeurs qui présentent
une instabilité chromosomique et celles qui présentent une instabilité génétique.
Dans un premier temps, les études cytogénétiques puis moléculaires ont permis de
mettre en évidence la perte de certains segments chromosomiques. Ces pertes intéressent
principalement le bras court du chromosome 17 et le bras long du chromosome 18 dans plus
de deux tiers des tumeurs, le bras long d'un chromosome 5 dans plus de la moitié des cas,
le bras court du chromosome 8 et le bras long du chromosome 22 dans plus d'un tiers des
cas. Certaines de ces régions chromosomiques comportent des gènes dont l'implication
dans le processus tumoral est fortement suspectée. Il s'agit des gènes APC [260, 345] et
MCC (pour modified in colorectal cancer) sur le chromosome 5 [165], du gène p53 sur le
chromosome 17 [134, 196], du gène DCC (pour deleted in corectal cancer) sur le
chromosome 18 [49]. Des mutations somatiques sont retrouvées au sein de ces gènes, avec
une fréquence faible pour les gènes DCC et MCC, plus importante pour les gènes APC et
p53 (plus de 60 %). Ces mutations conduisent à l'inactivation biallélique de ces gènes
suppresseurs de tumeur. Ces altérations spécifiques s'accompagnent d'une hyperploïdie qui
est observée dans environ 60 % des tumeurs [49, 60, 162, 355, 356]. Le phénomène
d'endomitose (réplication de l'ADN cellulaire sans division de la cellule conduisant à une
multiplication par deux du contenu en ADN de la cellule tumorale), qui en est responsable,
semble lié à la progression tumorale.
Plus récemment un mécanisme de cancérogenèse différent a été rapporté dans
certaines tumeurs coliques [219]. L'ADN des cellules tumorales de ces cancers présente une
instabilité aux loci de type microsatellite, ce qui se traduit par l'apparition d'allèles n'existant
pas à l'état constitutionnel. Cette instabilité est due à un déficit dans le système de
réparation des erreurs de réplication de l'ADN (DNA mismatch repair) [91, 319], qui leur
confère le caractère MIN (pour microsatellite instability) ou dit RER+ (pour DNA replication
error phenotype). L'existence d'un phénotype instable semble liée à l'altération somatique de
ou des gènes hMSH2, hMHL 1, hMLSH6, hMSH3, hPMS1 [251,252]. Ces gènes codent des
protéines impliquées dans les mécanismes de réparation de l'ADN. Ils présentent des
homologies de séquence avec les gènes MutS et MutL dont les rôles respectifs dans les
processus de réparation des mésappariements ont été bien caractérisés chez E. coli [222,
319]. Il en résulte l'apparition de séquences microsatellites entraînant l'apparition de
mutations non sens, de translation, ou un décalage du cadre de lecture. Dans tous les cas,
la protéine est modifiée. Le phénotype instable est une des caractéristiques principales des
tumeurs se développant chez les malades génétiquement prédisposés appartenant à des
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