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oligomèrisation repétition armadillo • 15AA répétés ~~ 20AA répétés //I+~~ domaine basique ~ EB1 binding hdlg binding \ ~843 axine binding répétition armadillo '181 ® 33 DSGI 1 1 1 y E V NPV y V ~ 41 ~ HSGATTTAPS 1 1 1 y F A A A ;Jc~r~~ F ] cancer colorectal ] cancer ovarien Figure 7: Organisation structurale des protéines APC etfJ-caténine (adaptée d'après [375]) A: La protéine APG est constituée de 15 exons. L 'exon 15 commence au niveau de la région MGR. Les délétions affectant le gène codant APG au niveau de l 'exons15 modifie la liaison de la protéine à la ~-caténine et à l 'axine. Ces délétions entraîne l'activation de la voie Wnt/wingless B : La protéine ~-caténine est composée de 12 répétitions Armadillo. Le gène codant la protéine est également muté au niveau d'une région correspondant à l'extrémité NH2 de la protéine. Ces mutations ne sont pas recouvrées exclusivement dans les cancers coliques
conduisent à des tumeurs desmoïdes [165]. Celles affectant l'extrémité 3' de l'exon 15 et produisant une protéine de grande taille ont une forme sévère de FAP associée à de nombreux polypes. Paradoxalement, les délétions affectant les exons 3 ou 4, avant le codon 157, et produisant par conséquent une protéine de taille faible sont associées à des formes atténuées de la maladie avec une polypose réduite [204, 314]. La protéine ~-caténine (figure 78) est une protéine de 781 acides aminés contenant 12 motifs Armadillo [362]. Cette protéine participe à l'adhésion intercellulaire. Elle permet, grâce à l'interaction de l'a et de la y-caténine, la liaison entre une molécule d'actine et l'extrémité COOH de la E-cadhérine. Les mutations qui affectent le gène de la ~-caténine (CTNNb1) concernent essentiellement les acides aminés serine et thréonine situés dans la région comprise entre les acides aminés 29 et 49. Ces mutations en modifiant les interactions avec la protéine APC, assurent la stabilité de la protéine. Cependant, les mutations identifiées dans cette région ne sont pas retrouvées uniquement dans les cancers coliques [259]. La protéine axine a été révélée comme un inhibiteur de la voie de signalisation Wnt/Wingless chez le Xénope [259]. Cette protéine se lie aux protéines APC, ~-caténine, GSK3~ et Dishevelled, permettant la formation du complexe multimérique régulant le temps de demi-vie de la ~-caténine. Le gène codant l'axine est un gène suppresseur de tumeur. L'inactivation biallélique de ce gène a été mise en évidence au niveau de cellules de carcinomes hépatiques ne présentant pas de mutations du gène de la ~-caténine [295]. La mutation génère une protéine tronquée dont les sites de fixation de la ~-caténine sont perdus. Gènes cibles Au niveau du colon, l'activation de la voie de signalisation Wnt/Wingless module la transcription de gènes cibles par le complexe Tcf/~-caténine, via un élément de réponse situé en amont de la séquence codant la protéine. Plusieurs gènes ont été identifiés chez l'Homme: - cycline 01. La cycline D1 participe au cours du cycle cellulaire à la transition entre les phases G1/S [10]. Au cours de la phase G1, les cyclines D1-3 sont synthétisées et forment des complexes avec les CDkinases 4,6. La formation de ces complexes inhibe la protéine pRS par phosphorylation et libère le facteur E2F, favorisant la transcription de gènes nécessaire lors de la phase S. Parmi les promoteurs des gènes des cyclines D, seul celui du 14
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