58Â° Congresso Nazionale SCIVAC: Oncologia veterinaria

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58° Congresso Nazionale SCIVAC • Milano, 7-9 Marzo 2008 • Oncologia veterinaria - Alle soglie del III Millennio Le principali modalità terapeutiche antiblastiche sono chirurgia, radioterapia e chemioterapia. La chemioterapia ha rappresentato per molti anni la principale strategia terapeutica farmacologica nelle neoplasie sistemiche o in fase avanzata (metastatiche). In medicina veterinaria, i farmaci citotossici non sono quasi mai curativi, inoltre nella maggior parte dei casi l’efficacia della chemioterapia è parziale e transitoria, riuscendo a garantire nella migliore delle ipotesi remissioni complete di variabile durata, ma non guarigione. Cause del fallimento della chemioterapia sono in gran parte attribuibili a resistenza farmacologica acquisita secondaria o intrinseca, instabilità genetica ed eterogeneità delle cellule neoplastiche, ed elevato indice mutazionale delle stesse. La migliore conoscenza degli eventi molecolari coinvolti nella progressione tumorale (tra cui pattern metabolici, caratteristiche enzimatiche ed assetto recettoriale delle cellule neoplastiche e dei siti molecolari critici per gli eventi proliferativi), nonché le caratteristiche biologiche del tumore, e la comprensione dei meccanismi che regolano crescita, sopravvivenza, capacità invasiva, metastatica e angiogenetica delle cellule neoplastiche, hanno consentito negli ultimi 20 anni di sviluppare nuove strategie terapeutiche antitumorali, tra cui inibizione dell’angiogenesi, terapia genica e bersagli molecolari. Questa nuova categoria di farmaci anitumorali è stata designata per ottenere maggiore specificità antineoplastica con conseguente riduzione della tossicità, e per individualizzare il trattamento secondo le caratteristiche biologiche del tumore. Oggi sono infatti disponibili tecniche particolarmente sofisticate per studiare i geni, i loro prodotti proteici, i vari aspetti del ciclo cellulare, la trasmissione dei segnali fra le cellule, le interazioni fra cellula e cellula e la matrice extracellulare. Grazie all’identificazione di molecole che interagiscono con un difetto molecolare specifico, l’approccio alla farmacologia antineoplastica è radicalmente cambiato, passando da una farmacologia basata sulla malattia ad una terapia trasversale mirata al difetto molecolare all’origine della malattia. In questo ambito, il ruolo dei fattori prognostici assume nuova rilevanza, dal momento che alcuni di questi possono fornire utili indicazioni sulle scelte terapeutiche individualizzate per il singolo paziente. Nel prossimo futuro il trattamento medico delle neoplasie diventerà dunque sempre più specifico e selettivo, e sarà guidato dalle caratteristiche biologiche del tumore, con evidenti vantaggi in termini di attività antitumorale e di ridotti effetti collaterali. Le nuove terapie biologiche, attualmente testate in pazienti con malattia avanzata, si presume possano essere più attive come trattamenti adiuvanti, per prevenire cioè le recidive dopo chirurgia radicale o combattere la malattia minima residua dopo chemioterapia. Seppur salutata con grande entusiasmo ed ottimismo in oncologia umana, la terapia molecolare è ancora in parte utopistica in medicina veterinaria. Le maggiori problematiche riguardano le tecnologie laboratoristiche e i costi della terapia. 102
58° Congresso Nazionale SCIVAC • Milano, 7-9 Marzo 2008 • Oncologia veterinaria - Alle soglie del III Millennio Come anticipato, la terapia mirata comprende tutta una serie di farmaci antineoplastici di nuova generazione, volti ad interferire con specifici bersagli molecolari (tipicamente una proteina), ritenuti fondamentali nella crescita e progressione neoplastica. L’identificazione di bersagli appropriati si basa sulla comprensione dettagliata delle alterazioni molecolari del tumore. Questo approccio è in netto contrasto con la chemioterapia tradizionale. Infatti, l’enorme vantaggio della terapia oncologica mirata consiste nella selettività del bersaglio, dal momento che sono inibiti o alterati soltanto i meccanismi molecolari o alcune proteine alla base della trasformazione neoplastica. È noto che la chemioterapia ha una limitata finestra terapeutica perché non è in grado di risparmiare le cellule sane dell’organismo; al contrario, la terapia molecolare è capace di colpire selettivamente, efficacemente e definitivamente le cellule neoplastiche, senza determinare alcun danno a carico delle cellule sane. I nuovi farmaci antitumorali ad attività mirata interferiscono quindi solo con la crescita e la diffusione del tumore colpendo selettivamente la mutazione che dà origine a quello specifico tumore, senza produrre importanti effetti collaterali e senza compromettere la qualità di vita del paziente. Le cosiddette “molecole intelligenti” o “magic bullets” farmacologici segnano pertanto l’inizio dell’era dell’oncologia moderna. Lo sviluppo di questa nuova categoria di farmaci è un processo a tappe, che prevede innanzitutto l’individuazione del target tumorale e, in seguito, la molecola in grado di inibirlo. NUOVI AGENTI ANTITUMORALI Le cellule neoplastiche sono contraddistinte dalle seguenti sei caratteristiche: 1) capacità di crescita autonoma 2) insensibilità agli stimoli anti-proliferativi 3) capacità replicativa illimitata 4) capacità di evadere dai meccanismi apoptotici 5) attività neoangiogenetica 6) capacità invasiva e metastatica. I dati che arrivano dalla recente ricerca clinica mostrano la possibilità di impiegare un’ampia gamma di agenti indirizzati sui differenti bersagli molecolari. I principali target tumorali ad oggi identificati sono i recettori per fattori di crescita ad attività tirosinchinasica, i meccanismi di trasduzione del segnale, alcune proteine del ciclo cellulare (come cicline e chinasi cicline-dipendenti), i recettori che regolano angiogenesi e apoptosi, le telomerasi, ed il proteasoma. In particolare, alcuni tra i farmaci ad attività mirata, ampiamente utilizzati in medicina umana, comprendono: anticorpi monoclonali diretti al dominio extracellulare dei recettori per fattori di crescita; composti quinazolinici specifici inibitori delle proteine tirosin-chinasi associate a fattori di crescita; agenti 103
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