Alberto Risueño Pérez - Gredos - Universidad de Salamanca

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Tesis Doctoral La figura 4.7 muestra el mismo esquema, pero midiendo el porcentaje de genes que están presentes en las 3 especies: ratón, gusano y levadura. En este caso sólo existe un valor por cada subgrupo de genes marcando aún más las diferencias observadas anteriormente. Estas diferencias ya han sido observadas por otros autores apuntando a una mayor conservación por parte de los HKG (Zhang and Li, 2004). Esto es esperable y se atribuye a la función constitutiva esencial que desempeñan este tipo de genes en la célula, considerando que las necesidades básicas para que una célula funcione no son muy variables a lo largo del tiempo. Sin embargo, los TSG pertenecen a células especializadas altamente diferenciadas que existen de modo más específico en organismos pluricelulares complejos evolutivamente más recientes, debiendo ser unos genes más "jóvenes". Las diferencias observadas en ambas figuras (figura 4.6 y figura 4.7) entre los 4 subgrupos de HKG se pueden asociar al nivel de evidencia (siendo mayor cuantos más métodos coincidan en catalogar dichos genes como HKG), pero también se pueden asociar a un mayor grado de conservación, lo cual nos permite establecer un rango entre los HKG que indicaría que los de nivel 4 son los más esenciales. En cuanto a las diferencias entre los subgrupos de TSG, en la figura 4.6 se observa diferencia entre el nivel 3 y el nivel 1 y 2; pero estos entre sí son muy similares. Esto puede deberse a que el nivel 3, agrupa un conjunto más amplio y genérico de tejidos no identificándose con tipos celulares concretos y por lo tanto es menos específico que los de nivel 1 y 2. En la figura 4.7, en donde se muestra el porcentaje de genes presente en las 3 especies, se observan sin embargo pocas diferencias entre los 3 grupos de TSG, estando en los 3 casos en valores bajos. Esto confirma que los TSG son genes exclusivos de seres pluricelulares complejos, siendo por lo tanto más "modernos" que los HKG y habrían aparecido más tarde en el proceso evolutivo. 4.3.3 Diferencias evolutivas en genes desregulados en cáncer Después de obtener los anteriores resultados analizando tejido sano, se trató de entender el comportamiento de los TSG y HKG y la conservación evolutiva de los genes en procesos de cáncer. Para esto, hicimos un análisis evolutivo de los genes perdidos y ganados en varios sets de expresión de diferentes tipos de cáncer. Se utilizaron 6 tipos de cáncer: cerebro, colon, pulmón, leucemia linfocítica crónica (con pérdida alta de 13q, 13q-‐A, y con pérdida baja, 13q-‐ B) y cáncer gástrico. Cada uno de estos sets incluye datos de expresión global trascriptómica obtenidos por hibridación con la plataforma de microarrays Human Exon 1.0. Los distintos sets de datos fueron normalizados por separado con el algoritmo RMA utilizando el paquete GeneMapper de GATExplorer. Posteriormente se identificaron los genes sobre-‐expresados e infra-‐expresados con el algoritmo SAM para cada tipo de cáncer, utilizando un punto de corte de significación en FDR < 0.05. Debido a que este umbral proporciona un número de genes muy dispar entre los distintos tipos de cáncer, se fijó un límite de 5000 genes en caso de superar esa cifra. El análisis evolutivo trató de identificar las posibles diferencias evolutivas entre los genes activados y suprimidos en cáncer. La figura 4.8 representa el porcentaje de genes que tiene ortólogos en las 3 especies para los 5 tipos de cáncer haciendo distinción entre los genes sobre-‐expresados y los genes reprimidos respecto a un control de tejido sano. Estos resultados muestran un patrón común indicando que los genes que aumentan su expresión en el paso de tejido sano a tumoral, están considerablemente más conservados que los genes que se reprimen en dicho proceso. En la figura 4.9 se analiza con la misma metodología diferentes grados (G1, G2 y G3) y estadios de cáncer gástrico (S3 vs S1B), observando de nuevo que los genes sobre-‐expresados revelan un mayor grado de conservación que los reprimidos. El análisis de los genes en los grados 1, 2 y 3 98
Capítulo 4 se hizo comparando contra el tejido sano, mientras que la comparación "S3 vs S1B" compara 2 estadios diferentes. Esta última comparación muestra cómo a medida que avanza la enfermedad existe, en términos darwinianos, una "presión evolutiva" para eliminar los genes poco conservados. Figura 4.8. Porcentaje de genes diferencialmente expresados en cáncer que presentan ortólogos en 3 especies (ratón, gusano y levadura). Se descubre siempre una mayor conservación en los genes sobre-‐ expresados que en los reprimidos. Figura 4.9. Porcentaje de genes diferencialmente expresados en distintos estadios de cáncer gástrico que presentan ortólogos en 3 especies. Se encuentra mayor conservación en los genes sobre-‐expresados y también una mayor conservación en los genes sobre-‐expresados en cáncer (tumor versus normal) frente a los sobre-‐expresados comparando estadíos de cáncer (S3 vs S1B). 99
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