Alberto Risueño Pérez - Gredos - Universidad de Salamanca

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Tesis Doctoral análisis y resultados respecto a la identificación de TSG. 90 Nivel 1 Nivel 2 Nivel 3 adipose_tissue adipose_tissue adipose_tissue adipose_tissue_omental adipose_tissue adipose_tissue adipose_tissue_subcutaneous adipose_tissue adipose_tissue coronary_artery blood_vessel endothelial_tissue saphenous_vein blood_vessel endothelial_tissue bronchus bronchus epithelial_tissue colon_cecum colon epithelial_tissue esophagus esophagus epithelial_tissue lung lung epithelial_tissue mammary_gland mammary_gland epithelial_tissue oral_mucosa mucosa epithelial_tissue pharyngeal_mucosa mucosa epithelial_tissue stomach_fundus stomach epithelial_tissue stomach_pyloric stomach epithelial_tissue tongue_main_corpus tongue epithelial_tissue trachea trachea epithelial_tissue urethra urethra epithelial_tissue adrenal_gland_cortex adrenal_gland gland prostate_gland prostate gland salivary_gland salivary_gland gland thyroid_gland thyroid_gland gland ovary ovary gonads testes testes gonads bone_marrow bone_marrow hemato_&_immune system lymph_nodes lymph_nodes hemato_&_immune system spleen spleen hemato_&_immune system tonsil tonsil hemato_&_immune system kidney_cortex kidney kidney kidney_medulla kidney kidney liver liver liver heart_atrium heart muscle_&_heart heart_ventricle heart muscle_&_heart skeletal_muscle muscle muscle_&_heart cerebral_cortex brain nervous_tissue frontal_lobe brain nervous_tissue hippocampus brain nervous_tissue hypothalamus brain nervous_tissue medulla brain nervous_tissue occipital_lobe brain nervous_tissue parietal_lobe brain nervous_tissue temporal_lobe brain nervous_tissue cerebellum cerebellum nervous_tissue spinal_cord spinal_cord nervous_tissue pituitary_gland pituitary_gland pituitary cervix uterus uterus endometrium uterus uterus myometrium uterus uterus Tabla 4.3. Relación de categorías fenotípicas de tejidos/órganos humanos utilizadas. Cada tejido está detallado en tres niveles distintos de jerarquía, siendo el nivel 3 más genérico y el 1 más específico.
Capítulo 4 Para encontrar los genes expresados únicamente en cada una de estas categorías considerando los 3 niveles definidos, desarrollamos un algoritmo implementado en R basado en la detección de picos en los perfiles de expresión, el cual se aplicó sobre la matriz normalizada con RMA. Estos picos se detectan mediante la búsqueda de genes cuyo nivel de expresión en el tejido más expresado es significativamente mayor que la expresión en el resto, en los cuales no se debe mostrar modulación o variabilidad significativa. Los pasos concretos del algoritmo son: 1. Pre-‐filtrado de genes mediante la identificación de picos de expresión: Se realizó obteniendo aquellos genes cuya diferencia entre el primer tejido más expresado y el segundo sea mayor que la diferencia entre el segundo y el último. 2. Significación estadística de la diferencia entre el tejido más expresado con el resto: Test de tipo t-‐Student de una cola para hallar la significación de la diferencia de expresión entre las muestras pertenecientes al tejido más expresado con respecto al resto. La hipótesis nula de este test es la no existencia de diferencia entre la expresión de ambos grupos, siendo la alternativa que el tejido más expresado muestra una expresión mayor a la del resto. Dado que se realizó un test por cada gen, los p-‐valores simples calculados fueron corregidos/ajustados para tests múltiples (multiple testing correction), utilizando el método de FDR. Posteriormente se seleccionaron los genes con un p-‐valor corregido FDR ≤ 0.05. 3. Medición del ruido o cercanía al background en los tejidos menos expresados: Análisis de varianza (ANOVA) (Scheffe, 1959) de la expresión de cada gen (con p-‐valor significativo en el paso anterior) en los diferentes tejidos excluyendo el más expresado. Este test ANOVA pretende identificar los genes que no muestran valores de expresión semejantes entre réplicas biológicas, envidenciando en su lugar valores cambiantes o variables. Esto indica que la expresión detectada sobre esos genes no está midiendo regulación biológica alguna, sino que su señal más bien demuestra cierta cercanía al nivel de ruido o background de no señal. Con estos niveles de ruido y, siendo su expresión significativamente más baja que la del tejido más expresado, se infiere que su expresión es "no detectable" por el microarray respecto al background y, por lo tanto, muy probablemente el gen no se encuentre expresado en esos tejidos. Igual que en el paso anterior, los p-‐valores se corrigen por FDR y se eliminan únicamente los genes con un FDR ≤ 0.0001. Este estricto p-‐valor asegura eliminar únicamente los genes que se encuentran claramente regulados en los diferentes tejidos, alejando su expresión del ruido. Este algoritmo se aplicó tres veces, una por cada nivel de agrupación de tejidos, lo cual proporcionó tres listas de genes específicos que contienen: 756 genes, 786 genes y 206 genes identificados para los niveles 1, 2 y 3, respectivamente. Para la medición del ruido el test ANOVA (paso 3) se utilizó en todos los casos con las muestras etiquetadas al nivel 1. 4.2.5. Método de análisis de la conservación de los genes Con el fin de obtener información acerca del grado de conservación de cada uno de los genes humanos desde su punto de vista evolutivo, se comparó su nivel de similitud en otras especies. Se eligieron tres especies a diferentes distancias evolutivas de la humana: M. musculus (ratón), C. elegans (gusano) y S. cerevisiae (levadura) (ver figura 4.2). 91
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