Alberto Risueño Pérez - Gredos - Universidad de Salamanca

Tesis Doctoral
En un organismo pluricelular la división celular está ligada a la diferenciación, proceso que se
controla mediante un programa de crecimiento y cambio celular necesario para la
especialización. Alteraciones externas pueden inhibir esta diferenciación y especialización,
manteniendo la célula en un estado de inmadurez quiescente con una alta capacidad de
división (von Wangenheim and Peterson, 2008). Esto significa que las enfermedades
neoplásicas tumorales implican un bloqueo en el proceso de diferenciación, que debería
suponer una limitación en la expresión de genes específicos de tejido o de tipo celular lo cual
es precisamente lo que descubrimos en nuestros datos de la figura 4.8 y 4.9. Además, la
comparación entre S3 vs S1B de la figura 4.9 sugiere que no solo existe bloqueo en la
diferenciación celular durante el proceso de carcinogénesis, sino que también existen ciertas
diferencias evolutivas entre los genes sobre e infra-­‐expresados en la progresión tumoral. De
este resultado, y con los datos de conservación de los HKG y TSG, se desprende que los genes
sobre-­‐expresados en cáncer son genes altamente conservados constitutivos, asociados a
actividades esenciales de la célula –como crecimiento y replicación–, y que realizan funciones
importantes para su mantenimiento como los procesos energéticos, síntesis de proteínas, ciclo
celular, etc. Por contra, los genes reprimidos son genes propios de sistemas pluricelulares
especializados, como genes específicos de tejido, que son innecesarios si el proceso de
diferenciación se bloquea y que no están presentes en organismos unicelulares más sencillos y
arcaicos.
Finalmente, para comprobar si la variación entre la conservación de los genes reprimidos y
activados en cáncer se corresponde con su nivel de especificidad en tejidos, se realizó la
intersección de los genes específicos de tejido identificados en este trabajo (786 TSG
detectados a nivel 2, ver apartado 4.2.4) con los genes identificados sobre-­‐expresados e infra-­‐
expresados en cinco tipos de cáncer estudiados.
La tabla 4.6 muestra en la segunda columna el número de genes específicos identificados de
nivel 2 que fueron a su vez detectados en los 5 diferentes sets de cáncer. Ninguno de estos
genes específicos aumentó su expresión en algún tipo de cáncer, mientras que varios de ellos
la redujeron mostrándose reprimidos respecto a los individuos sanos. En algunos casos, el
número de genes reprimidos en cáncer llega casi a la totalidad de los TSG identificados, como
en cáncer de pulmón (5 de 6) y en cerebro (8 de 9). Dado que estos análisis se realizaron con
distintos sets de datos y distintos modelos de microarrays, debe descartarse cualquier
hipótesis de artefacto causado por la tecnología utilizada, validando las observaciones
respecto al cáncer y las conclusiones desde el punto de vista evolutivo. Respecto a los HKG,
debido a que son genes constitutivos y por lo tanto necesarios para la célula, se deduce que no
habrá inhibición de ninguno de ellos en ninguna condición.
Procedencia del tejido tumoral
100
Nº de genes
específicos TSG
identificados
(nivel 2)
Nº de genes
específicos TSG
detectados
sobre-­‐expresados
Nº de genes
específicos TSG
detectados
infra-­‐expresados
colon 5 0 1
pulmón 6 0 5
cerebro 9 0 8
médula ósea (13q-­‐ alto) 62 0 13
médula ósea (13q-­‐ bajo) 62 0 34
Tabla 4.6. La 1ª columna muestra el número de TSG encontrados alterados en cada tipo de cáncer. En la 2ª y 3ª
columnas se muestran el número de esos TSG encontrados como sobre-­‐expresados o infra-­‐expresados,
respectivamente, en muestras de cáncer provenientes de cada uno de los tejidos. Se identifican varios TSG infra-­‐
expresados en cáncer pero ninguno sobre-­‐expresado.