Alberto Risueño Pérez - Gredos - Universidad de Salamanca

4.4. Discusión y posible trabajo futuro
Capítulo 4
El principal objetivo de este trabajo es la identificación de genes co-­‐regulados a nivel de
expresión a través de una selección de muestras rigurosamente seleccionada y analizada con
unos métodos computacionales robustos. Como resultado se deriva una red de coexpresión
con un alto grado de fiabilidad, que muestra diferentes agrupaciones de genes que cooperan
para llevar a cabo distintos procesos biológicos. Además en dicha red se observan diferencias
entre los HKG y los TSG atendiendo a su ubicación en la topología de la red estando los HKG
más distribuidos, mientras que los TSG se concentran en módulos más densos y agrupados.
Este trabajo también pone de manifiesto el sesgo que tiene cada metodología hacia uno u otro
tipo de genes. Como trabajo futuro se puede plantear la ampliación de la red de coexpresión
mediante un meta-­‐análisis que combine múltiples sets de datos analizados de forma conjunta
y robusta (capaz de eliminar efectos "batch"). También se puede considerar analizar sets más
amplios procedentes de diferentes enfermedades, encontrando mecanismos desregulados en
las células patológicas en lugar de analizar genes individuales. Finalmente una identificación de
los distintos grupos presentes en la red, y su anotación funcional de forma automatizada,
podría revelar nueva información no presente actualmente en las bases de datos biológicas.
Desde un punto de vista evolutivo los HKG muestran un patrón mucho más conservado que los
TSG, indicando que su procedencia es más antigua. Por otro lado, los genes sobre-­‐expresados y
reprimidos en los procesos cancerosos muestran también asociación con los genes de tipo HKG
y TSG. Los genes sobre-­‐expresados muestran un alto grado de conservación, mientras que los
reprimidos tienen unos niveles bajos similares a los TSG. Esto da soporte a proponer un
modelo evolutivo del proceso canceroso visto como una involución desde células altamente
diferenciadas propias de organismos pluricelulares complejos hacia células inmaduras no
diferenciadas que se replican rápidamente propias de sistemas unicelulares que pierden los
anclajes al tejido circundante y la capacidad de responder a las señales de "control" o "freno".
Actualmente existe una gran controversia sobre el origen de la célula tumoral. Los dos
modelos principales postulan el bloqueo de la diferenciación celular manteniendo a la célula
en un estado inmaduro o la des-­‐diferenciación celular (Bapat, 2007). El proceso inverso a la
diferenciación celular, ha sido comprobado experimentalmente por algunos autores mediante
la reprogramación células diferenciadas a células pluripotentes (Takahashi and Yamanaka,
2006). También hay evidencias de que dicho proceso de des-­‐diferenciación puede estar
implicado en el origen de la célula tumoral (Farber and Rubin, 1991; Friedmann-­‐Morvinski et
al., 2012; Kumar et al., 2012). En los resultados derivados del presente trabajo se ha
comprobado que las células tumorales se caracterizan por la inhibición de genes específicos,
sin embargo esto no aclara por sí mismo la procedencia de la célula tumoral. No obstante la
comparación entre distintos estadios de un tumor ha revelado el mismo patrón en la
progresión tumoral (ver figura 4.8), sugiriendo que en dicha progresión se continua un proceso
de des-­‐diferenciación que, podría haberse iniciado en una célula madura y diferenciada del
organismo. Como propuesta para el futuro, un análisis de los factores de transcripción
asociados a cada grupo de TSGs, podría mejorar nuestro entendimiento sobre los mecanismos
de diferenciación celular en tejido sano. De la misma manera se puede tratar de estudiar el
proceso inverso enmarcándolo en un contexto de cáncer. Todo ello se debería hacer
abordando meta-­‐análisis con múltiples sets de datos transcriptómicos integrados. De esta
manera se podría contar con un amplio conjunto de genes para analizar los rasgos evolutivos
propios de ambos, sobre e infra-­‐expresados, así como su ubicación en la red de coexpresión y
sus similitudes con TSG y HKG.
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