Alberto Risueño Pérez - Gredos - Universidad de Salamanca

Capítulo 3
Diseño, construcción y validación de un
algoritmo para detección de splicing
alternativo
3.1. Introducción
3.1.1 Splicing alternativo: papel biológico e implicaciones en cáncer
Capítulo 3
El splicing alternativo es el proceso que sufre el pre-­‐mRNA en la fase de maduración a mRNA
por el cual se seleccionan ciertos exones descartando otros, dando lugar a distintas posibles
proteínas ó isoformas de una proteína a partir del mismo locus génico (ver introducción). Este
proceso incrementa notablemente el tamaño y diversidad del proteoma en eucariotas sin
necesidad de aumentar en la misma proporción el número de locus génicos en un genoma
(Graveley, 2001). El número de genes –considerando el concepto clásico de gen como una
entidad genética funcional– necesario para el desarrollo y mantenimiento de un ser complejo
como un mamífero, se calcula en torno a 100.000, mientras que el número encontrado en el
genoma suele ser cuatro veces inferior (Nilsen and Graveley, 2010). Este cambio de números
se debe a la multiplicidad de productos génicos que se suelen derivar de cada locus génico en
organismos superiores. En el caso de los humanos, se ha estimado que alrededor del 95% de
los genes con más de un exón sufren splicing alternativo dando lugar a cerca de 100.000
eventos de splicing en los diferentes tejidos (Pan et al., 2008). El proceso de splicing
alternativo no ha empezado a entenderse bien hasta los últimos años, cuando se está
descubriendo la gran complejidad de su regulación y la compleja maquinaria molecular que lo
controla, donde se incluye el spliceosoma (Smith and Valcarcel, 2000; Wahl et al., 2009).
Además, el proceso celular de splicing no solo está relacionado con estados biológicos
normales, sino que su desregulación y alteración también se ha asociado con el desarrollo de
enfermedades como el cáncer (Grosso et al., 2008). Mutaciones producidas en puntos de
splicing situados en intrones de genes supresores de tumores pueden provocar la eliminación
de exones produciendo proteínas truncadas (Venables, 2004). También, según se ha descrito,
la ganancia de algunas isoformas alternativas puede contribuir al desarrollo tumoral (Kalnina
et al., 2005). Así se entiende que debido a la relevancia de este sistema de procesamiento
post-­‐transcripcional del mRNA –que es el splicing alternativo– el avance en el conocimiento de
la actividad celular y el abordaje de datos transcriptómicos requerirá su estudio más allá de la
simple medida de expresión de los diferentes genes. La medida de expresión de un locus
génico de modo global no apunta directamente a las distintas isoformas posibles producidas a
partir de ese locus, perdiendo así información de gran relevancia. Por otro lado, una
descripción y medida precisa de la expresión de los distintos transcritos derivados de un locus
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