Alberto Risueño Pérez - Gredos - Universidad de Salamanca

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Tesis Doctoral muestras (ver figura 2.2). No obstante 2 muestras 13q-‐H y 3 muestras 13q-‐L presentaron influencia negativa contraria a la influencia general, indicando que tienen un comportamiento no equivalente a las otras muestras, por lo que fueron descartadas para el análisis posterior. También, en la serie de validación tuvo que ser descartada una muestra del tipo CLL-‐nk por descubrirse que tenía otras alteraciones cromosómicas y no cumplía los criterios de FISH normal a los que previamente se había asociado. Con estos recortes la serie de validación quedó con el siguiente número de muestras: CLL 13q-‐H (n=7-‐2=5); CLL 13q-‐L (n=11-‐3=8); CLL-‐ nk (n=9-‐1=8); células sanas controles (n=5). Para confirmar estos resultados se realizó un último análisis de clasificación no supervisado sobre el grupo de validación. Debido a la pureza superior de las células aisladas CD19+ que son utilizadas en este grupo de validación, esta vez se observó que sí era posible realizar comparaciones entre categorías a nivel ómico (i.e. transcriptómico) de una forma no supervisada. En este caso se optó por un nuevo análisis de componentes principales (PCA) para medir las distancias entre las categorías CLL 13q-‐H y 13q-‐L, añadiendo además CLL-‐nk y muestras sanas control para dar más perspectiva a las diferencias entre los 2 tipos de 13q-‐ estudiados. Después de procesar la matriz globales de expresión según lo descrito en la sección de "Materiales y métodos", 28806 genes fueron utilizados para el cálculo de componentes principales (es decir, se usaron todos los genes detectados por el array Human Exon 1.0). El resultado de este análisis fue representado en tres dimensiones acorde con las 3 componentes de mayor peso, que acumulaban una proporción de la varianza de 48,3%, 60,9% y 68,3% respectivamente (ver figura 2.3). Esto quiere decir que, la representación en un espacio tridimensional de estas muestras, refleja una alta proporción de la varianza contenida en la matriz de expresión original que tiene una dimensionalidad mucho mayor, siendo por lo tanto un análisis adecuado para estudiar visualmente las diferencias entre categorías. En la figura 2.3 se escalaron los ejes X, Y y Z en función al peso de las componentes principales 1, 2 y 3, de manera que dichos ejes muestran diferencias en su longitud. El eje X correspondiente a la componente principal de mayor peso (PC1), separa las muestras procedentes de donantes sanos de los pacientes enfermos. El eje Y, correspondiente a la componente principal número 54 Figura 2.2. Global Test sobre muestras CLL 13q-‐H y CLL 13q-‐L del grupo de validación utilizando un grupo de genes diferencialmente expresados entre ambas categorías en el grupo de estudio (p-‐valor=0,0935).
Capítulo 2 2 (PC2), separa las muestras de peor pronóstico (CLL 13q-‐H) de las de mejor pronóstico (CLL 13q-‐L y CLL-‐nk). Por último, el eje Z que corresponde a la componente principal número 3 (PC3), tiene la capacidad de separar los tipos de muestras más parecidos entre sí, CLL 13q-‐L y CLL-‐nk. Por lo tanto, se puede concluir que este PCA recoge en una sola imagen de tres dimensiones la influencia de todos los genes de una manera coherente con los datos clínicos. Figura 2.3. Análisis de componentes principales mostrando las distancias entre CLLs 13q-‐H, CLLs 13q-‐L, CLL-‐nk (ó CLL 13q-‐N) y muestras CD19+ controles. La matriz de expresión fue previamente filtrada eliminando el 25% de genes menos variante y transformada de acuerdo a la fórmula descrita en "Materiales y métodos". La cercanía entre los grupos de mejor pronóstico 13q-‐L y 13q-‐N, sugiere que comparten un perfil de expresión génica más parecido que a la categoría de peor pronóstico 13q-‐H. En análisis de expresión diferencial con SAM devolvió 15332 genes al comparar CLLs 13q-‐L con muestras sanas controles CD19+, y 16754 genes en la comparación de CLL-‐nk con controles CD19+. Al hacer la intersección entre ambos grupos se obtuvo que 13749 genes estaban presentes en ambos contrastes y 10425 compartían además el mismo sentido de sobre-‐ expresión o infra-‐expresión, indicando una fuerte similitud en los genes desregulados en este tipo de cáncer: 56,85 % de genes comunes con idéntico sentido de alteración. Sin embargo, el análisis de expresión diferencial con SAM entre las muestras CLL 13q-‐H y las CD19+ controles devolvió sólo 6775 genes, la mayoría de los cuales (6339 genes: 93,56 %) eran comunes con CLL 13q-‐L y CLL-‐nk (es decir, eran marcadores de la patología general CLL común a todos los subtipos). Este menor número encontrado al comparar el subtipo de enfermedad de peor pronóstico contra células procedentes de pacientes sanos puede parecer una contradicción, pero también puede explicarse si este subtipo de enfermedad es más heterogéneo o variable que los subtipos de mejor pronóstico CLL 13q-‐L y CLL-‐nk. Para comprobar esta hipótesis se midió el parecido entre sí de las muestras de cada tipo utilizando la correlación de Pearson sobre todos los pares posibles. La media de las correlaciones entre las muestras de cada 55
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