Alberto Risueño Pérez - Gredos - Universidad de Salamanca

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Tesis Doctoral Los valores extremos de %GC se muestran en rojo para >80% y azul para = 80%. Este ejemplo es un caso extremo de "efecto sonda", pero ilustra muy bien cómo puede influir en la expresión asignada a cada uno de los exones de un mismo gen. Se ha observado que el %GC varía bastante dependiendo de la ubicación en el locus génico, siendo mayor en regiones próximas a 5’ y haciéndose menor conforme se avanza al 3’, probablemente debido a los mecanismos de regulación epigenética en el promotor de ciertos genes (Bemmo et al., 2008).
Figura 3.4. Perfil de expresión del gen FAM49A (rojo), de su exón ENSE00001488214 (negro) y del resto de exones (gris), sobre el set de datos de Affymetrix. La expresión del gen fue calculada con GeneMapper y la sus exones con ExonMapper. La mayoría de exones muestra una fuerte correlación aunque diferencias entre su nivel de expresión, sin embargo la línea negra muestra un exón con un comportamiento muy distinto. Este exón es detectado por sondas con un alto %GC lo cual satura su expresión. Capítulo 3 Otra causa conocida del "efecto sonda" es la distancia del fragmento de transcrito reconocido por la sonda al extremo 3’. Esto es un problema reportado en los antiguos modelos IVT 3’ y asociado a la tecnología de estos microarrays en los que las amplificaciones se realizan empezando por la cola poli-‐A (ubicada en 3’), lo cual puede provocar diferencias en la expresión detectada dependiendo de la distancia a 3’ (Auer et al., 2003). Aunque este desvío hacía el 3’ no debería ser un problema para la tecnología de Random Priming utilizada en los microarrays de exones, el efecto de la amplificación podría introducir ciertas variaciones entre las distintas sondas. La hibridación cruzada también puede ser causa de diferencias de comportamiento entre sondas. El uso de herramientas como GATExplorer, asegura minimizar este efecto eliminando las sondas ambiguas que mapean en más de un gen. Todo estos efectos laterales posibles asociados a las sondas hacen que la señal detectada por cada una de las sondas de los microarrays no sea producto únicamente de la cantidad de RNA presente en la muestra, que es lo que realmente se quiere medir. Por ello, es importante que los métodos de análisis de expresión comparen siempre las mismas sondas o conjuntos sumarizados de sondas entre las distintas muestras, pero eviten hacer inferencias sobre la expresión mezclando distintos tipos de sondas. Métodos como el del algoritmo RMA y su extensión adaptada a la predicción de splicing alternativo (FIRMA) tienen en cuenta el efecto de la sonda para estimar el nivel de expresión del gen y de sus exones. Estos modelos funcionan para realizar comparaciones entre muestras gen a gen o exón a exón, pero pueden ser bastante erróneos al comparar ratios entre gen y exones ya que asumen que ambas señales tienen el mismo comportamiento. Como se ha 67
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