2011 年底结题项目汇编 - 国家自然科学基金委员会医学科学部

医 学 科 学 部 六 处 青 年 科 学 基 金 项 目 H2607 卫 生 毒 理 223胎 肾 上 腺 StAR 介 导 咖 啡 因 致 胎 儿 发 育 毒 性 的 表 观 遗 传 机 制批 准 号 :30800931项 目 负 责 人 : 平 洁所 在 单 位 : 武 汉 大 学宫 内 发 育 迟 缓 (IUGR) 是 最 常 见 的 发 育 毒 性 之 一 , 可 引 起 成 年 代 谢 综 合 征 易 感 性 增 加 。 咖 啡 因富 含 于 咖 啡 、 茶 、 可 乐 和 巧 克 力 中 , 孕 期 咖 啡 因 摄 入 是 引 起 IUGR 的 确 切 病 因 , 但 其 机 制 研 究 甚 少 ,且 无 定 论 。 已 知 高 等 真 核 细 胞 正 常 发 育 取 决 于 表 观 遗 传 学 调 控 机 制 准 确 无 误 地 运 行 , 本 项 目 首 次 从表 观 遗 传 修 饰 角 度 , 阐 明 咖 啡 因 所 致 胎 儿 发 育 毒 性 的 分 子 遗 传 机 制 , 并 证 实 这 种 改 变 的 可 遗 传 性 。研 究 结 果 显 示 , 孕 期 咖 啡 因 摄 入 可 损 伤 胎 儿 肾 上 腺 甾 体 合 成 功 能 , 进 而 影 响 胎 下 丘 脑 - 垂 体 - 肾 上 腺(HPA) 轴 的 建 立 , 导 致 IUGR 发 生 , 其 机 制 与 肾 上 腺 甾 体 合 成 关 键 基 因 的 表 观 遗 传 修 饰 改 变 有 关 ;这 些 IUGR 仔 鼠 (F1 代 ) 及 其 后 代 (F2 代 ) 成 年 后 , 其 肾 上 腺 对 应 激 的 反 应 性 增 强 , 可 能 增 加 了 代 谢综 合 征 的 易 感 性 。 进 一 步 , 在 细 胞 水 平 观 察 到 咖 啡 因 可 通 过 影 响 肾 上 腺 甾 体 激 素 合 成 限 速 酶 StAR 启动 子 区 -682 位 点 的 DNA 甲 基 化 修 饰 状 态 来 改 变 其 表 达 , 且 咖 啡 因 撤 除 后 这 种 改 变 持 续 存 在 至 少 10 代 。本 研 究 提 示 , 胎 儿 宫 内 发 育 时 期 暴 露 于 不 良 环 境 因 素 对 细 胞 和 器 官 功 能 发 育 的 影 响 是 长 期 的 , 在 脱离 了 该 环 境 后 , 基 因 表 达 及 其 带 来 的 功 能 改 变 仍 可 持 续 很 长 时 间 , 甚 至 可 以 表 观 遗 传 修 饰 的 方 式 影响 到 下 一 代 。关 键 词 : 咖 啡 因 ; 发 育 毒 性 ; 胎 肾 上 腺 ; 表 观 遗 传 修 饰 ; 甾 体 合 成 急 性 调 节 蛋 白 .学 科 代 码 :H2607获 奖 : 国 家 级 0 省 部 级 0 国 际 学 术 奖 0发 表 论 文 : 国 际 刊 物 4 国 内 核 心 刊 物 2 国 内 一 般 刊 物 0 SCI 收 录 3 ISTP 收 录 1[1] Ping J, Lei YY, Liu L, Wang TT, Feng YH, Wang H. Inheritable stimulatory effects of caffeine onsteroidogenic acute regulatory protein expression and cortisol production in human adrenocortical cells.Chem Biol Interact, 195, pp 68-75, 2012.(SCI 收 录 )[2] Ping J, Gao AM, Qin HQ, Wei XN, Bai J, Liu L. Indole-3-carbinol enhances the resolution of rat liverfibrosis and stimulates hepatic stellate cell apoptosis by blocking the inhibitor of κB kinase α/inhibitorof κB-α/nuclear factor-κB pathway. J Pharmacol Exp Ther, 339(2), pp 694-703, 2011.(SCI 收 录 )[3] Huang J, Zhou S, Ping J, Pan XL, Liang G, Xu D, Kou H, Bao C, Wang H. Role of p53-dependentplacental apoptosis in the reproductive and developmental toxicities of caffeine in rodents. Clin ExpPharmacol Physiol. 2012 Jan 13. doi: 10.1111/j.1440- 1681.2012.05676.x. [Epub ahead of print] (SCI收 录 )[4] Ping, Jie, Wang, Ting-ting, Feng, Ying-hong, Wang, Hui. Caffeine induces a single CpG demethylationwithin the StAR promoter region leading to increased gene expression. 16th North American RegionalISSX Meeting, p 211, 2009/10/18(ISTP).(SCI,ISTP 收 录 )[4] 周 书 , 黄 晶 , 鲍 冲 , 平 洁 , 汪 晖 . 咖 啡 因 致 胎 儿 宫 内 发 育 迟 缓 机 制 的 研 究 进 展 . 中 国 药 理 学 与 毒 理学 杂 志 , 01 期 , pp 77-80, 2010/2/15( 中 国 知 网 ).[5] 余 腾 , 夏 聪 , 陈 雳 风 , 杨 国 华 , 平 洁 , 钟 山 . 武 汉 地 区 新 生 儿 出 生 缺 陷 治 疗 现 状 的 研 究 及 其 对 策 .数 理 医 药 学 杂 志 , 04 期 , pp 442-445, 2010/8/8( 中 国 知 网 ).会 议 报 告 : 国 际 特 邀 0 分 组 1 国 内 特 邀 0 分 组 1培 养 人 才 : 博 士 后 0 博 士 0 硕 士 1( 毕 业 ) 中 青 年 学 术 带 头 人 0学 术 交 流 : 举 办 国 际 会 议 0 举 办 国 内 会 议 0 出 国 参 加 国 际 会 议 0学 科 审 核 意 见 :2 篇 国 内 期 刊 论 文 未 提 供 扫 描 件NSFC 医 学 科 学 部 六 处 预 防 医 学 学 科2011 年 底 结 题 项 目 汇 编