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122 Chapitre 5 Effets secondaires des antirétroviraux utilisés pour la PTME en Afrique « Nous avons combattu très dur pour l'argent. Luttons dorénavant aussi fort pour rendre cet argent efficace » Peter Piot (Directeur général de l'ONUSIDA) Bangkok, Thaïlande Juillet 2004
123 5.1. Mutations de résistance à la Névirapine 5.1.1. Généralités Les ARVs actuellement disponibles ont comme cibles des protéines clés du VIH, la transcriptase inverse, la protéase, et la glycoprotéine d’enveloppe gp41. La résistance est liée à la sélection de mutations dans les gènes viraux codant pour ces trois protéines qui, ainsi modifiées, deviennent insensibles aux ARVs concernés. La grande variabilité génétique, due aux erreurs d’appariement des nucléotides effectuées par la transcriptase inverse lors de la réplication virale et la multiplicité des cycles de réplication conduisent chez une personne infectée par le VIH, à l’existence d’une population virale sous forme de quasi-espèces, ou variants génétiquement distincts provenant du virus initial contaminant. Au sein de cette population hétérogène de variants viraux, chaque mutation du virus pourrait être représentée en plusieurs milliers d’exemplaires à tout instant chez une personne infectée. Certaines de ces mutations vont diminuer la sensibilité du virus aux ARVs ; ce sont les mutations de résistance (130). Toutes ces mutations sont introduites au hasard dans le génome viral, mais elles permettent au virus de disposer d’un large répertoire qui lui confère une grande capacité d’adaptation face aux pressions de sélection de l’environnement, notamment celles exercées par les ARVs. Ainsi, l’antiviral n’est pas directement responsable des mutations; il opère une sélection sur des populations de mutants préexistants à son instauration, sur la base de leur capacité de résistance et de réplication. Pour certains ARVs comme le 3TC ou la NVP, une seule mutation de la transcriptase inverse suffit à conférer au virus un niveau élevé de résistance (131). Au contraire quand le virus doit présenter plusieurs mutations avant de résister aux antiviraux (la ZDV ou les IP par exemple), il est très peu probable que la combinaison des mutations requises préexiste au traitement sur un même génome viral. La sélection des mutations se fera alors par étape, si le virus continue à se multiplier sous traitement (132). La résistance aux INN est due à la sélection de mutations ponctuelles situées sur les bords de leur site de fixation, la poche hydrophobe de la transcriptase inverse. Ces mutations sont situées dans deux régions distinctes (entre les codons 100 – 108 et 179 – 190) et sont communes à toutes les molécules, entraînant une résistance croisée de très haut niveau, d’augmentation de plus de 100 fois la CI 50 , entre toutes les molécules de première génération de cette classe en particulier la NVP et l’efavirenz (EFV). La faible barrière génétique conduit à une sélection rapide de ces mutations déjà présentes dans la population virale s’il persiste une réplication virale.
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Université Victor Segalen Bordeaux
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ANNEXES 193
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