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123<br />
5.1. Mutations de résistance <strong>à</strong> la Névirapine<br />
5.1.1. Généralités<br />
Les ARVs actuel<strong>le</strong>ment disponib<strong>le</strong>s ont comme cib<strong>le</strong>s des protéines clés du VIH, la<br />
transcriptase inverse, la protéase, et la glycoprotéine d’enveloppe gp41. La résistance est liée <strong>à</strong> la<br />
sé<strong>le</strong>ction de mutations dans <strong>le</strong>s gènes viraux codant pour ces trois protéines qui, ainsi modifiées,<br />
deviennent insensib<strong>le</strong>s aux ARVs concernés.<br />
La grande variabilité génétique, due aux erreurs d’appariement des nucléotides effectuées<br />
par la transcriptase inverse lors de la réplication vira<strong>le</strong> et la multiplicité des cyc<strong>le</strong>s de réplication<br />
conduisent chez une personne infectée par <strong>le</strong> VIH, <strong>à</strong> l’existence d’une population vira<strong>le</strong> sous forme de<br />
quasi-espèces, ou variants génétiquement distincts provenant du virus initial contaminant. Au sein de<br />
cette population hétérogène de variants viraux, chaque mutation du virus pourrait être représentée en<br />
plusieurs milliers d’exemplaires <strong>à</strong> tout instant chez une personne infectée. Certaines de ces mutations<br />
vont diminuer la sensibilité du virus aux ARVs ; ce sont <strong>le</strong>s mutations de résistance (130).<br />
Toutes ces mutations sont introduites au hasard dans <strong>le</strong> génome viral, mais el<strong>le</strong>s permettent au virus de<br />
disposer d’un large répertoire qui lui confère une grande capacité d’adaptation face aux pressions de<br />
sé<strong>le</strong>ction de l’environnement, notamment cel<strong>le</strong>s exercées par <strong>le</strong>s ARVs. Ainsi, l’antiviral n’est pas<br />
directement responsab<strong>le</strong> des mutations; il opère une sé<strong>le</strong>ction sur des populations de mutants<br />
préexistants <strong>à</strong> son instauration, sur la base de <strong>le</strong>ur capacité de résistance et de réplication. Pour certains<br />
ARVs comme <strong>le</strong> 3TC ou la NVP, une seu<strong>le</strong> mutation de la transcriptase inverse suffit <strong>à</strong> conférer au<br />
virus un niveau é<strong>le</strong>vé de résistance (131). Au contraire quand <strong>le</strong> virus doit présenter plusieurs<br />
mutations avant de résister aux antiviraux (la ZDV ou <strong>le</strong>s IP par exemp<strong>le</strong>), il est très peu probab<strong>le</strong> que<br />
la combinaison des mutations requises préexiste au traitement sur un même génome viral. La sé<strong>le</strong>ction<br />
des mutations se fera alors par étape, si <strong>le</strong> virus continue <strong>à</strong> se multiplier sous traitement (132).<br />
La résistance aux INN est due <strong>à</strong> la sé<strong>le</strong>ction de mutations ponctuel<strong>le</strong>s situées sur <strong>le</strong>s bords de <strong>le</strong>ur site<br />
de fixation, la poche hydrophobe de la transcriptase inverse. Ces mutations sont situées dans deux<br />
régions distinctes (entre <strong>le</strong>s codons 100 – 108 et 179 – 190) et sont communes <strong>à</strong> toutes <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s,<br />
entraînant une résistance croisée de très haut niveau, d’augmentation de plus de 100 fois la CI 50 , entre<br />
toutes <strong>le</strong>s molécu<strong>le</strong>s de première génération de cette classe en particulier la NVP et l’efavirenz (EFV).<br />
La faib<strong>le</strong> barrière génétique conduit <strong>à</strong> une sé<strong>le</strong>ction rapide de ces mutations déj<strong>à</strong> présentes dans la<br />
population vira<strong>le</strong> s’il persiste une réplication vira<strong>le</strong>.