Concept Richtlijn Erfelijke darmkanker 2007 versie 7 - Oncoline

2005). Het gaat hier om genen, die normaliter zorg dragen voor herkenning en herstel vanbepaalde fouten (mismatches) in het DNA. Kiembaanmutaties in de MMR-genen leiden toteen sterk verhoogde kans op maligniteiten.Maligniteiten komen bij Lynch syndroom niet alleen voor in het colon en rectum, maar ook inde baarmoeder (endometrium) en soms in andere organen: maag, dunne darm, galgangen,eierstokken, hogere urinewegen en talgklieren. Deze tumoren worden met Lynch syndroomgeassocieerde maligniteiten genoemd (Anwar 2000, Menko 1999, Lynch 2003).Aangenomen wordt dat ten hoogste 5% van alle CRC wordt veroorzaakt door Lynchsyndroom. In families met Lynch syndroom is de gemiddelde leeftijd bij diagnose van CRCrond 45 jaar, in de algemene bevolking is de gemiddelde leeftijd 70 jaar. Bij Lynch syndroomontstaan meestal weinig (minder dan 5) adenomen, net als bij niet-erfelijke dikkedarmkanker.Het biologische gedrag van de adenomen bij Lynch syndroom is echter anders dan bijsporadische adenomen: er is een zeer snelle ontwikkeling van adenoom naar carcinoom,meestal in enkele jaren tijd. De adenomen en de colorectaal carcinomen ontstaan bij Lynchsyndroom vaak rechtszijdig (ongeveer 60%), terwijl dat bij CRC in de algemene bevolkingvaker linkszijdig is. Ook is er bij Lynch syndroom een grote kans op het ontstaan van eentweede CRC; bij ongeveer 7% van de patiënten wordt bij operatie vanwege CRC een tweedeCRC gevonden; bij ongeveer 25% van de patiënten treedt er na behandeling vanwege CRCeen tweede primaire CRC op (Lynch 2003, Umar 2004).Vermoedelijk Lynch syndroomBij een kleine groep patiënten worden in de tumor wel de moleculair genetische kenmerkenvan een defect in de DNA-'mismatch'-herstelgenen gevonden, waaronder zogenaamdemicrosatelliet instabiliteit (MSI), maar geen kiembaanmutatie in één van de MMR-genen. Deaandoening bij deze patiënten wordt ‘vermoedelijk Lynch syndroom’ genoemd (mits andereoorzaken voor MSI, in het bijzonder hypermethylering van de MLH1-promoter, zijnuitgesloten, zie figuur 2.1). Er is bij deze patiëntengroep dus geen mutatie gevonden, maardeze is vermoedelijk wel aanwezig; de mutatie is echter niet aantoonbaar met de gebruikteanalyse-methoden.Bi-allelische MMR-mutatiesZeer zelden erft een individu een mutatie in hetzelfde DNA mismatch repair gen van zowelvader als moeder. De kans hierop is verhoogd bij bloedverwantschap tussen beide ouders.De gevolgen zijn zeer ernstig en uiten zich door het ontstaan van tumoren op dekinderleeftijd.2.1.2. Familiair colorectaal carcinoom (non-polyposis)Er wordt gesproken van familiair colorectaal carcinoom wanneer de kans op colorectaalcarcinoom voor een naast familielid klinisch relevant verhoogd is, vaak gesteld op minimaal 3keer hoger dan het bevolkingsrisico, en er geen sprake is van erfelijk CRC. Het risico voorfamilieleden om CRC te ontwikkelen is afhankelijk van de graad van verwantschap tenopzichte van de patiënt(en) met CRC, het aantal aangedane familieleden en de leeftijd(en)waarop de diagnose CRC werd gesteld. Indien er één eerstegraads familielid (ouder, broer,zuster, kind) is met CRC vastgesteld boven de leeftijd van 50 jaar is het cumulatief risico opCRC doorgaans ongeveer 2 maal boven het bevolkingsrisico en is er dus geen sprake vanfamiliair colorectaal carcinoom. Indien dit familielid bij diagnose CRC echter jonger was dan50 jaar is het cumulatieve risico op CRC 3 maal verhoogd en is er wel sprake van familiairCRC. Ook als 2 of meer eerstegraads verwanten CRC hebben is er sprake van familiair CRC(Burt 2000, Johns 2001).Concept landelijke richtlijn erfelijke darmkanker versie 7 d.d. 7 november 2007.16