Concept Richtlijn Erfelijke darmkanker 2007 versie 7 - Oncoline

In de praktijk blijkt dat bij het gebruik van markers voor het aantonen van MSI degevoeligheid van de detectie van carcinomen die zijn ontstaan als gevolg van inactivatie vanhet MSH6 gen wordt verhoogd door het toevoegen van de marker BAT40 aanbovengenoemde standaard set.Het aantonen van MSI in een tumor maakt de kans dat deze is ontstaan als gevolg vanLynch syndroom groter, maar ook een deel van de sporadische tumoren vertoont MSI.Bovendien sluit afwezigheid van MSI erfelijke darmkanker niet uit. De betekenis van zoweleen positieve als een negatieve test moet in de rapportage van de resultaten daaromduidelijk worden verwoord. Hiervoor zijn standaardformuleringen ontwikkeld (zie paragraaf2.1.3). Tevens moet een goede follow-up van de patiënten zijn gewaarborgd.MSI-analyse wordt gezien als de gouden standaard om tumoren met een mismatch repairdeficientie te herkennen. Immunohistochemisch onderzoek naar de mismatch repair eiwittenblijkt in de praktijk slecht reproduceerbaar, doordat de kwaliteit van de kleuringen tussenverschillende tumoren sterk kan variëren en de interpretatie van de kleuringen aan inter- enintra-observer variatie onderhevig is.MSI in andere tumorenEr is nog weinig informatie over de betrouwbaarheid van de MSI-analyse in de nietcolorectaalcarcinomen, waarvoor het risico is verhoogd bij patiënten met Lynch syndroom.Daarom moet er rekening mee gehouden worden, dat deze betrouwbaarheid lager is. Voorendometriumcarcinomen en colorectale adenomen (zelfs die met hooggradige dysplasie) lijktdit inderdaad het geval te zijn.Missense mutatiesOmdat de pathogeniciteit van missense mutaties vaak nog niet is vastgesteld, zijn inbovenstaand overzicht de gegevens over MSI en immunohistochemische kleuringen incarcinomen van patiënten met een missense mutatie niet meegenomen. Een aantal vandeze mutaties zal echter pathogeen zijn. Missense mutaties kunnen leiden tot zodanigsubtiele veranderingen van de eiwitten, dat deze in de tumoren nog wel een positieveimmunohistochemische kleuring genereren. Deze pathogene missense mutaties zullen welleiden tot microsatelliet instabiliteit. Voor het opsporen van patiënten met pathogenemissense mutaties is de MSI-analyse daarom mogelijk gevoeliger danimmunohistochemische kleuring.HypermethyleringAanwezigheid van somatische hypermethylering van de MLH1 promoter kan het besteworden aangetoond met een kwantitatieve analyse van de methylering in de regio die ligt opongeveer 150 tot 350 bp 5’ van het start codon van MLH1. Hypermethylering van de MLH1promoter wordt met name gevonden in sporadische microsatelliet instabiele tumoren die zijnontstaan op oudere leeftijd.Ten aanzien van hypermethylering moet nog rekening worden gehouden met de volgendetwee uitzonderlijke situaties:- In enkele families is hypermethylering van de MLH1 promoter beschreven in dekiembaan.- In een kleine minderheid van de tumoren van MLH1 mutatiedragers is het normale MLH1allel in de tumor geïnactiveerd door methylering van de MLH1 promoter.Concept landelijke richtlijn erfelijke darmkanker versie 7 d.d. 7 november 2007.27