Programmreport 2012 - DORIS - Bundesamt für Strahlenschutz

Thema
Pilotstudie: Sequenzierung und bioinformatische Auswertung von kindlichen Leukämie-Fällen
(akute lymphoblastische Leukämie, ALL)
Subject
Pilot study: Sequencing and bioinformatical analysis of childhood leukemia cases
(acute lymphoblastic leukemia, ALL)
Kennzeichen
3611S70014
Beginn
01.05.2012
Ende
31.07.2013
Fördermittel
EUR 740.611,-
Forschungs- / Auftragnehmer
Klinik für Allgemeine Pädiatrie und Institut für Klinische Molekularbiologie,
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel
Projektleitung
Prof. Dr. M. Stanulla,
Prof. Dr. A. Franke
Fachbetreuung BfS
Dr. S. Hornhardt / AG-SG 1.1
verantwortlich für den Text
Prof. Dr. M. Stanulla
1. ZIELSETZUNG
Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist eine bösartige Erkrankung des Knochenmarks, bei der lymphoide
Vorläuferzellen in einem frühen Differenzierungsstadium in ihrer Ausreifung blockiert sind. Mehr als
60% der Patienten mit ALL werden im Kindesalter diagnostiziert. Die Ursachen, die der ALL zugrunde liegen,
sind zum überwiegenden Teil nicht bekannt. Nur ein kleiner Prozentsatz der Fälle ist durch vererbbare genetische
Prädisposition erklärbar, wie sie sich etwa für das Down-Syndrom und weitere Erkrankungen - z. B. die
Ataxia teleangiectasia, das Bloom-Syndrom oder das Nijmegen-Breakage-Syndrom - beschrieben findet. Diesen
genetischen Konstellationen höherer Penetranz stehen seit 2009 auch erste Informationen aus genomweiten
Assoziationsstudien gegenüber, in denen gewöhnliche Varianten z. B. in den Genen IKZF1, ARIDB5,
CEBPE und TP63 mit dem Risiko einer ALL assoziiert werden konnten. Weiterhin sind zahlreiche somatische
genetische Aberrationen der ALL charakterisiert worden und es kommen ständig neue hinzu. Auch zur Sequenz
des Erwerbs solcher genetischer Veränderungen ist dazugelernt worden. Aus molekularen Untersuchungen
an zum Neugeborenen-Screening archivierten Guthrie-Karten von eineiigen, später an ALL erkrankten
Zwillingen konnte durch das Auffinden identischer Genfusionssequenzen leukämiespezifischer chromosomaler
Translokationen (z. B. ETV6-RUNX1) rückgeschlossen werden, dass die ersten leukämieassoziierten
genetischen Veränderungen sehr früh - nämlich bereits in utero - erworben werden können. Das Muster
der letztlich in der klinisch apparenten Leukämie angesammelten genetischen Veränderungen lässt sich dabei
nicht immer logisch ableiten. Seit kurzer Zeit ist es durch den enormen technischen Fortschritt im Bereich
neuer Sequenziertechnologien möglich, das gesamte Erbgut auf seinen verschiedenen Ebenen zu analysieren.
Ziel des Vorhabens ist es, zehn ausgewählte ALL systematisch auf Veränderungen des Genoms, des
Exoms, des Transkriptoms, des Methyloms und des miRNoms (micro-Ribonukleinsäure Expressionsprofil) zu
analysieren, um einen umfassenden, genomweiten Einblick in die Veränderungen des Erbguts dieser Leukämien
zu erhalten.
TB 03
2. EINZELZIELSETZUNG
Folgende Ziele werden in dem Projekt verfolgt:
2.1 AUFARBEITUNG DES RELEVANTEN STANDES VON WISSENSCHAFT UND TECHNIK
Nach Literaturrecherche wird der aktuelle Kenntnisstand zur ALL im Kindesalter in einem Bericht dargestellt.
2.2 AUSWAHL UND SEQUENZIERUNG DER PROBEN
Nach Auswahl von zehn geeigneten B-Vorläufer-Zell ALL-Proben anhand definierter Kriterien wird eine umfassende,
genomweite Analyse durchgeführt. An weiteren unabhängigen ALL-Proben bei Diagnosestellung
von Ersterkrankung und Rezidiv wird eine Validierungsanalyse vorgenommen.
Statusberichte TB 03: Strahlenbiologie - Wirkung von ionisierender Strahlung, Strahlenempfindlichkeit 155