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4) Síndrome de Angelman
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
El síndrome de Angelman es un desorden neurológico en el cual se detectan dificultades severas de
aprendizaje que están asociadas con características de apariencia facial y de comportamiento determinadas.
En el pasado a este padecimiento se la conocía con el nombre de síndrome del bebe feliz, que ha quedado en
desuso debido a los prejuicios y la estigmatización.
El pediatra Dr Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres niños en 1965. En
aquel entonces fue considerada rara. En 1987, se descubrió que alrededor de la mitad de los niños que
presentaban el síndrome tenían una pequeña deleción del brazo del cromosoma 15 (15q). Desde entonces se
ha podido constatar que la frecuencia de aparición es más alta de lo que se pensaba en aquellos tiempos,
teniendo una incidencia de 1 por cada 25.000 niños nacidos.
Durante varias décadas el estudio del cromosoma de los individuos con SA no reveló ninguna
anormalidad pero, con el desarrollo de mejores métodos de análisis, se encontró, que en el cromosoma 15,
faltaba un área muy pequeña. Los métodos moleculares actuales como el FISH (Fluorescence In Situ
Hibridization) detectan que existe una deleción en aproximadamente 70% de individuos con SA. El área
anulada, aunque sumamente pequeña, es realmente bastante grande cuando se analiza a nivel molecular. Se
cree que alrededor de 4 millones de pares de bases de longitud, suficientes como para contener muchos
genes.
La región anulada en el cromosoma 15 se sabe que contiene genes que están activados o
desactivados dependiendo del origen materno o paterno del cromosoma (por ejemplo un gen puede estar
activado en el cromosoma 15 heredado de la madre pero el mismo gen heredado del padre está desactivado).
Este mecanismo de activación específica parental es conocido como "imprinting" genético. Dado que las
deleciones vistas en SA sólo ocurren en el cromosoma 15 heredado de la madre, el gen/genes responsables
del SA se pensó que sólo se activaba en el cromosoma materno. La deleción en genes que están activados y
que son de origen paterno se sabe que causan otro desorden de retraso mental conocido como el síndrome de
Prader-Willi (PWS). Los gene/s de PWS se localizan cerca del gen SA, pero son diferentes.
En 1997, un gen localizado en la región delecionada de SA llamado UBE3A se vió que podía estar
mutado en aproximadamente un 5% de los individuos de SA. Estas mutaciones pueden ser tan pequeñas como
un par de bases. Este gen codifica una proteína llamada "Ubiquitin Protein Ligase", y se cree que el UBE3A
puede ser el gen causante de SA. Todos los mecanismos conocidos que causan SA presentan o provocan la
inactivación o ausencia de este gen. UBE3A es un componente encimático de un complejo sistema de
degradación de la proteína llamada "Ubiquitin-Proteasome pathway (camino)". Este camino está localizado en
el citoplasma de todas las células. El camino implica a una pequeña molécula, que puede estar unida a
proteínas y de ese modo provocar que éstas sean degradadas. En un cerebro normal, la copia del UBE3A
heredado del padre está casi completamente inactiva por tanto la copia materna desempeña la mayor parte de
las funciones del UBE3A en el cerebro. Mutaciones del UBE3A heredadas de la madre causan el SA;
mutaciones del UBE3A heredadas del padre no tienen efectos detectables en el niño. En algunas familias el SA
causado por mutación del UBE3A puede darse en más de un miembro de la familia.
Otra causa del SA (2,3% de los casos) es la Disomía Uniparental (UPD), donde el niño hereda del
padre ambas copias del cromosoma 15, y ninguna copia es heredada de la madre. En este caso, no hay
deleción o mutación, pero el niño no tiene el gen UBE3A activado ya que los cromosomas de origen paterno
solo tienen genes UBE3A inactivos.
Una cuarto tipo de individuos con SA (3-5% de los casos) han heredado copias del cromosoma 15 del
padre y de la madre, pero la copia heredada de la madre funciona de la misma forma que la copia paterna, es
decir, está inactivo. Esto es denominado como un "defecto en el Imprinting". Algunos individuos con SA con
defecto en el Imprinting, tienen una deleción muy pequeña de la región llamada centro del Imprinting (IC)
(25,26). El IC parece ser capaz de ejercer su efecto en UBE3A desde una localización lejana pero no se sabe
todavía como se produce este mecanismo de actuación. En algunos casos, el SA causado por defectos en el
Imprinting puede afectar a más de un miembro de la familia.
Estos descubrimientos han llevado a saber que existen varios 'tipos' de mecanismos genéticos que
producen SA. Todos estos mecanismos, generalmente, conducen a las típicas características clínicas
observadas en el SA, no obstante se pueden producir pequeñas diferencias entre distintos grupos.
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