Programme scientifique paris 2010 - AFVAC

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CONGRÈS AFVAC PARIS 2010 10-11-12 DÉCEMBRE réapparaissent, il est probable que les manifestations épileptiformes soient juste le refl et d’un dysfonctionnement électrique cérébral uniquement fonctionnel et non secondaire à une cause intracrânienne ou métabolique. Mieux encore, si le propriétaire a souhaité faire des examens sanguins et d’imagerie éliminant la grande cause d’épilepsie non cryptogénique, le diagnostic n’en sera que plus certain. Si, par contre, une cause intracrânienne structurale (processus infl ammatoire, congénital décompensé, vasculaire traumatique ou spontané, ou encore néoplasique) avait été découverte, un traitement causal aurait dû être mis en place en même temps que le traitement AE qui n’était que symptomatique. Dans ce cas, la question à se poser est : est-ce que le traitement causal est adapté et effi cace ou est-ce que la lésion structurale est en train d’évoluer et donc comment faire pour mieux la contrôler ? Lors d’affection métabolique (encéphalose hépathique secondaire à une persistance d’une communication portosystémique congénitale ou acquise, secondaire à une hépatopathie, hypoglycémie paranéoplasique hyperinsulinique, hypocalcémie,…), là encore, le traitement causal sera remis en question. Attention cependant, après plusieurs années de manifestations épileptiformes idiopathiques ou primaires, un animal peut très bien développer une nouvelle lésion structurale cérébrale ou métabolique le déstabilisant. Il est donc essentiel de répéter son examen nerveux et en cas de défi cit, avoir recours à de l’imagerie, une ponction rachidienne ou des analyses sanguines pour confi rmer ou éliminer une telle nouveauté expliquant la déstabilisation. L’OBSERVANCE DU PROPRIÉTAIRE EST ELLE LA CAUSE DE L’ÉCHEC ? Un minimum d’explications aurait du être donné au propriétaire lors de la mise en place du traitement AE. 1- Le traitement n’a pas pour but de guérir l’animal mais essentiellement de rendre la fréquence, le nombre, l’intensité et la longueur de la période postictale acceptables pour l’animal et son propriétaire. 2- Tout médicament AE demande plusieurs semaines d’accumulation dans l’organisme avant d’être pleinement effi cace ; le contrôle s’améliorera donc avec le temps. 3- C’est la vitesse d’élimination du médicament qui impose la dose administrée et la fréquence ; la régularité des prises est donc essentielle. 4- Certains animaux éliminent plus rapidement le médicament que d’autre ; la dose sera donc adaptée en fonction de la concentration sanguine résiduelle du médicament, ce qui nécessite parfois des dosages sanguins. 5- les AE ont des effets secondaires qui s’estompent avec le temps ou peuvent être traités de différentes façons. Si de telles explications n’ont pas été données, le propriétaire peut penser que le traitement n’est pas effi cace (« il y a toujours des crises !), que la dose est trop forte (« il somnolait trop », « une fois par jour c’est déjà assez prenant d’y penser »), qu’il peut être arrêté maintenant que l’animal n’a plus de crises, etc. L’observance des consignes doit faire l’objet d’un long questionnaire et d’une responsabilisation du propriétaire. LE CHOIX DE LA MOLÉCULE ET DU DOSAGE EST IL OU NON ADAPTÉ ? Le clinicien part généralement d’une dose de base en mg/Kg, mais comme les organismes n’ont pas la même capacité à éliminer le médicament et que ces molécules ont des « fourchettes thérapeutiques » à respecter pour être effi cace, il n’est pas rare d’avoir à faire des dosages sanguins afi n de mieux contrôler un épileptique. On choisira alors de réaliser l’analyse sanguine à chaque fois au même moment de la journée par rapport à la prise afi n de comparer l’évolution de la concentration sanguine. Quand le contrôle n’est pas satisfaisant et la dose trop basse, elle est augmentée de 10 à 25 % sans toutefois dépasser, pour le phénobarbital, une concentration supérieure à 45 mg/dl pour éviter tout hépatopathie toxique. Le bromure, lors de surdosage, entraîne un état de faiblesse, surtout postérieur, réversible lors de la diminution de la posologie. QUE FAIRE DEVANT UNE ÉPILEPSIE REBELLE SANS CAUSE APPARENTE ? Si le clinicien est certain de son diagnostic et qu’une monothérapie est insuffi sante pour contrôler les crises, un second AE doit être ajouté. Par défi nition, lors de bithérapie, cette deuxième molécule doit avoir une demi-vie, un mode d’excrétion et si possible des effets secondaires différents du premier tout en ayant un coût raisonnable en médecine vétérinaire ; l’association phénobarbital et bromure est la plus fréquemment utilisée. L’absence d’hépatotoxicité du bromure est intéressante quand une des raisons de l’échec de la monothérapie au phénobarbital est justement le risque d’une phénobarbitalémie supérieure à 45 mg/dL. La dose d’entrée est généralement de 30 mg/kg. En bithérapie, les fourchettes thérapeutiques recherchées sont de 15 à 30 mg/ dL pour le phénobarbital et 800 à 2500 mg/L pour le bromure. Quand un bon contrôle clinique est obtenu et que la concentration sérique en bromure a atteint une valeur voisine de 1500 mg/L, une diminution de la posologie du phénobarbital est possible. Comme le bromure peut potentiellement entraîner occasionnellement une bronchopneumopathie asthmatiforme éosinophilique chez le chat, on associera plutôt le phénobarbital au levetiracétam. Les autres associations sont réalisables, mais peu d’études détaillées chez le chien sont disponibles. Alors que beaucoup de patients vont mieux sous bithérapie, rares sont ceux qui passent en rémission spectaculaire sous trithérapie. Le levetiracétam a un mode d’action mal élucidé mais paraît très différents des autres AE. Rapidement absorbé PO il est excrété par le rein. Non métabolisé par le foie, donc pas dépen- • 84 • dant de la P450, sa demi-vie est de 3 à 4 heures chez le chien, 3 à 5 chez le chat. Il s’administre à la dose de 5 à 20 mg/kg 2 à 3 fois par jour mais peut être augmenté jusqu’à 30 mg/kg. La dose doit être diminuée chez l’insuffi sant rénal. L’effi cacité étant linéaire et plus longue que sa demi-vie, sa concentration est rarement mesurée. Comme effets indésirables, il est peu sédatif ; éventuellement une ataxie et une perte d’appétit transitoire de quelques semaines peuvent être notées. CONCLUSION Face à un épileptique dont le contrôle n’est pas satisfaisant aux yeux du propriétaire ou du clinicien, il faut en tout premier lieu se poser des questions sur le diagnostic et la bonne utilisation du premier AE avant d’y ajouter d’autres molécules !!! >< Confl its d’intérêts Néant. Quand et comment moduler le traitement d’une méningite granulomateuse ou cortico-sensible canine ? K. GNIRS DMV, Dipl ECVN, Clinique Vétérinaire ADVETIA, 5 rue Dubrunfaut, F-75012 PARIS Les méningites dysimmunitaires sont des maladies chroniques du système nerveux central (SNC) pour lesquelles un traitement à vie est souvent indiqué. C’est pourquoi il est important de se donner des règles de base pour déterminer : - comment traiter (molécules à notre disposition) ; - comment adapter le traitement dans le temps, à quel moment modifi er la posologie ou la nature du traitement. RAPPEL SUR LES IMMUNODÉPRESSEURS UTILISÉS LORS DE MÉNINGITE DYSIMMUNITAIRE Le choix de l’immunosuppresseur dépend des caractéristiques (mécanismes d’action, effets secondaires) des médicaments utilisés (traité en première partie), Les glucocorticoïdes. Les corticoïdes agissent de façon non-spécifi que sur de nombreux éléments de la réponse immunitaire, il est nécessaire d’utiliser de fortes doses pour obtenir une déplétion de la réponse immunitaire. A ces doses les corticoïdes provoquent une altération de la circulation lymphocytaire et plus généralement leucocytaire. Des posologies supérieures à 2 mg/kg/j, bien que mal supportées, sont souvent nécessaires lors d’affection du SNC. La ciclosporine ou ciclosporine A La ciclosporine A possède une AMM dans le traitement de la dermatite atopique canine, mais elle est utilisée dans de très nombreuses autres indications. Son effet est lié à la capacité de se combiner spécifi quement à des récepteurs intracytoplasmiques de la famille des immunophilines, impliqués dans les voies de transduction des signaux d’activation des lymphocytes T. Contrairement aux autres molécules qui agissent sans spécifi cité sur toutes les cellules engagées dans la synthèse d’ADN, l’action s’exerce exclusivement sur les lymphocytes activés, en particuliers les CD4 + Bien que le franchissement de la barrière hémato-méningée ne soit pas aisé pour cette molécule, en cas d’infl ammation locale, notamment de vascularite, la ciclosporine atteint parfaitement le SNC. La posologie initiale est de 5 à 10 mg/kg/j en 2PQ. Les effets secondaires chez le chien sont principalement des troubles digestifs et plus rarement, une hypertrophie gingivale, un hirsutisme, une papillomatose, et des infections bactériennes. Les anti-mitotiques La lomustine est un antimitotique utilisé lors de tumeur intracrânienne. Il présente la particularité de passer la barrière hématoméningée du fait de sa liposolubilité. La posologie est de 60 à 80 mg/m2 toutes les 4 à 6 semaines. Les effets secondaires principaux sont une neutropénie. La cytosine arabinoside (cytarabine) est une substance antinéoplasique avec des effets immunosuppresseurs. Elle agit en s’insérant au sein des molécules d’ADN au cours de la mitose, causant une interruption prématurée de la chaîne. Du fait de son effet immunosuppresseur et de sa capacité à franchir la barrière hématoméningée, elle a été proposée comme traitement chez le chien pour les méningoencéphalites idiopathiques. La posologie est de 50 à 100 mg/m2, 2 fois par jour en SC pendant 2 jours consécutifs, traitement pouvant être réitéré toutes les 3 semaines. L’effet secondaire principal est la myélosuppression ; des signes digestifs et une chute de poils sont également décrits. La procarbazine (Matulane, Natulan) est un cytotoxique antinéoplasique. Il inhibe l’incorporation de petits précurseurs d’ADN d’ARN et la synthèse protéique. Il possède également un pouvoir alkylant direct. Il est liposoluble et franchit parfaitement la barrière hématoméningée. Il peut être utilisé en monothérapie ou associé aux corticoïdes, à la dose de 25 à 50 mg/m2/j. Les effets secondaires principaux sont une myélosuppression, des troubles digestifs et un dysfonctionnement hépatique.
CONGRÈS AFVAC PARIS 2010 10-11-12 DÉCEMBRE Les cytotoxiques Dans les lymphocytes, le métabolisme des purines et des pyrimidines comporte une voie de synthèse prédominante. L’inhibition provoque une déplétion des synthèses d’ADN et d’ARN. De nombreuses molécules rentrent dans cette catégorie (azathioprine, méthotrexate léfl unomide, mycophenolate mofétil…) mais peu ont été appliquées à des affections du SNC. Le lefl unomide (Arava®) est un puissant inhibiteur du métabolisme des pyrimidines dans les lymphocytes. Les lymphocytes canins sont particulièrement sensibles à l’effet de ce médicament ce qui permet de l’utiliser dans cette espèce à une posologie bien inférieure à celle préconisée chez l’homme (pour laquelle sa toxicité gastro-intestinale est particulièrement marquée). La posologie initiale préconisée est de 4 mg/ kg/jour per os pour obtenir une concentration sérique de 20 μg/mL. LES PRINCIPES GÉNÉRAUX DE MODULATION DU TRAITEMENT Plusieurs principes généraux permettent d’optimiser le traitement et éviter les rechutes prématurées : - Le traitement doit être mis en place le plus précocement possible avec des immunosuppresseurs à doses suffi santes et adaptées. Comme pour toute maladie immunitaire un traitement précoce potentialise l’effi cacité du traitement. - Un traitement initial avec des corticoïdes (prednisolone ou prednisone 2 mg/kg/j) peut être proposé pour contrôler les signes cliniques rapidement. Mais, sur la durée, - Une polythérapie est recommandée. Il existe pour la plupart des médicaments immunodépresseurs une faible marge entre dose toxique et dose active. L’association de plusieurs molécules est souvent recommandée pour assurer une immunodépression effi cace tout en réduisant au maximum les risques toxiques individuels. Plusieurs études associant corticoïdes + ciclosporine, corticoïdes + lomustine, corticoïdes + cytosine arabinoside ainsi que des trithérapies ont été publiées. Elles permettent d’accroître l’effi cacité du traitement immunosuppresseur. - Les modifi cations de dose ne doivent pas intervenir trop rapidement ; des paliers de 6 à 8 semaines sont recommandés par l’auteur. - Des contrôles de la composition du LCR doivent être réalisés régulièrement. Le diagnostic s’appuyant sur une analyse de LCR révélant une pléocytose mononucléée (majorité de lymphocytes) associée généralement à une protéinorachie élevée ; le moyen le plus fi able d’évaluer l’effi cacité d’un traitement est de suivre régulièrement la composition du LCR. Du fait de l’étanchéité de la barrière hématoméningée, aucune anomalie n’est détectée dans le sang. Il est donc recommandé, à chaque modifi cation de dose de pratiquer une analyse de LCR pour déterminer la « zone grise » où les signes cliniques nerveux centraux ne sont pas encore évidents, alors que l’infl ammation est en train de gagner le SNC. Une diminution de la dose d’immunosuppresseur est alors fortement déconseillée. - Tant que les analyses de LCR sont normales, une diminution des doses d’immunosuppresseurs est conseillée. Il peut arriver que l’animal ne requière plus de traitement après plusieurs mois de traitement (forme bénigne, diagnostic erroné ?) - Un contrôle clinique et biologique général est également recommandé régulièrement. Toute immunodepression prolongée comporte un risque de défi cit immunitaire iatrogène, exposant donc aux infections opportunistes, virales chroniques, aux cancers et aux leucémies. C’est pourquoi une surveillance clinique et biologique, régulière et rigoureuse est indispensable pour pouvoir moduler les doses à administrer et limiter les effets secondaires. >< Confl its d’intérêts Néant. Quand et comment moduler le traitement d’une spondylodiscite ? J.-L. THIBAUD Dipl. ECVN - Unité de Neurologie – ENVA – 7 avenue du Général de Gaulle – F-94704 MAISONS-ALFORT cedex Une spondylodiscite correspond à une infection des plateaux vertébraux et du disque intervertébral. Elle concerne principalement le chien, les mâles deux fois plus que les femelles. L’âge et la race (dogue allemand, boxer, rottweiler, bouledogue anglais, berger allemand et doberman) sont des facteurs prédisposants. Les symptômes peuvent être très frustes : refus de sauter, démarche raide. L’association d’une hyperthermie (et des symptômes généraux qui l’accompagnent), d’une douleur rachidienne (80 % des cas) et de symptômes nerveux (48 % des cas) oriente le diagnostic. Celui-ci repose souvent sur la mise en évidence, par un examen radiographique, d’une lésion typique : ostéolyse de deux plateaux vertébraux centrés sur un espace, accompagnée d’une ostéoprolifération. Lors d’image radiographique ambiguë ou d’infection récente (non visible sur l’examen radiographique), le recours à des modalités d’imagerie plus sensibles et plus spécifi ques s’impose. L’examen d’imagerie par résonance magnétique est le plus spécifi que et le plus sensible. L’examen tomodensitométrique reste un examen d’intérêt, en précisant la nature des lésions osseuses et en recherchant des lésions des tissus paravertébraux et intracanalaires qui sont des éléments • 85 • essentiels au diagnostic des cas inhabituels. Le traitement initial repose sur une antibiothérapie au long cours. Le choix de l’antibiotique se base sur son effi cacité sur les germes les plus fréquemment incriminés (Staphylocoques sp., Streptocoques sp.) et sur sa diffusion dans le disque infecté. Les céphalosporines ou les β-lactamines résistantes aux β-lactamases sont choisies et administrées par voie intraveineuse puis/ou per os. A ce stade, deux situations peuvent se présenter (abordées oralement) : l’échec thérapeutique, dont la cause devra être déterminée et il va falloir comprendre ses raisons afi n de mettre en place un traitement rationnel (antibiotique ciblé, traitement chirurgical) ; l’amélioration complète sous traitement, conduisant à s’interroger sur les moments de passage de la voie IV à la voie orale et d’interruption du traitement. Ces deux situations posent le problème des critères de suivi et de leurs limites. LES CRITÈRES DE SUIVI Les spondylodiscites étant des affections infl ammatoires se traduisant par une destruction des plateaux vertébraux plus ou moins associée à une compression médullaire ou radiculaire, nous avons trois catégories de critères de suivi : les marqueurs cliniques et paracliniques de l’infl ammation, l’aspect du disque et des plateaux vertébraux par imagerie et enfi n les symptômes nerveux et douloureux. Les marqueurs de l’infl ammation Leur interprétation doit se faire dans le cadre d’une évaluation globale car ce sont des critères non spécifi ques. L’existence d’une co-infection ou l’apparition d’un autre foyer infectieux rendent ces critères ineffi caces pour le suivi de la spondylodiscite. L’hyperthermie et les symptômes généraux Ce sont les éléments les plus simples pour évaluer l’effi cacité à court terme d’un traitement antibiotique. Cependant, ils ne sont pas toujours présents. D’autre part, l’utilisation concomitante d’anti-infl ammatoires peut les faire disparaître sans que cette amélioration témoigne d’une effi cacité de l’antibiothérapie. De plus, lors d’infection profonde, ces signes cliniques peuvent fl uctuer. Enfi n, ils ne permettent pas de déterminer la fi n du traitement. La numération et formule sanguine : la leucocytose Elle évalue l’effi cacité à court terme de l’antibiothérapie. Les modifi cations initiales doivent être importantes pour interpréter leur fl uctuation. Par ailleurs, dans 10 % des cas, plusieurs bactéries peuvent être en cause et l’on peut être confronté à une effi - cacité partielle. Enfi n, lors d’infection concomitante (infection du tractus urinaire…) les germes peuvent être différents de ceux responsables de la spondylodiscite. Dans ce contexte la diminution de la leucocytose peut traduire l’effet du traitement sur la co-infection. Elle ne permet pas de déterminer la fi n du traitement. La protéine C réactive (CRP) Aucune étude n’a été réalisée sur l’usage de la CRP lors de spondylodiscites chez le chien. Cependant, sa synthèse rapide et sa courte demi-vie en font un marqueur intéressant dans le suivi d’un processus infl ammatoire. Des études portant sur des chiennes atteintes de pyomètre ou des chiens présentant une affection infl ammatoire ont montré une corrélation entre l’état clinique du chien et la concentration de CRP alors qu’aucune corrélation avec la neutrophilie n’était observée. C’est donc un marqueur potentiellement intéressant et précoce pour évaluer de façon objective l’effi cacité d’un traitement antibiotique. Il pourrait aussi être pris en compte pour arrêter le traitement. Néanmoins en médecine humaine, le délai de normalisation n’est pas connu, il atteindrait parfois plus de 6 semaines. Le suivi par imagerie des lésions discales et vertébrales Il a pour objectif de rechercher des complications de la spondylodiscite (instabilité, empyème). Bien qu’utilisé pour évaluer l’effi cacité du traitement, les modifi cations sont très tardives. Le suivi radiologique En phase aiguë, il a pour but de rechercher des troubles de la statique rachidienne. La réalisation de clichés en contrainte reste délicate sur patient endormi ou sous sédatif : on peut alors lui préférer un examen tomodensitométrique lors de suspicion sur les images statiques. Plus tard, on va rechercher la régression ou la stabilisation des signes radiographiques : arrêt de la lyse et sclérose des plateaux, apparition d’une néoformation osseuse. Ces signes sont tardifs et l’on ne doit pas attendre la disparition des zones lytiques pour arrêter le traitement antibiotique. L’examen tomodensitométrique Plus sensible et plus spécifi que, il présente un intérêt lors d’évolution radiographique ambiguë. Son autre intérêt majeur réside dans la planifi cation d’une intervention chirurgicale : il permet d’évaluer l’intensité de l’ostéolyse, et de ce fait la statique rachidienne, sans avoir recours à des positions forcées, ainsi que la présence d’une poche infectée (empyème ou abcès paravertébral). L’examen IRM C’est l’examen le plus sensible dans le diagnostic des spondylodiscites du fait des modifi cations précoces du signal du disque intervertébral. Son intérêt lors d’évolution favorable n’est pas démontré car les anomalies persistent longtemps après un traitement effi cace. Néanmoins, les abcès paravertébraux, l’atteinte épidurale, l’œdème des plateaux intervertébraux et l’hypersignal discal disparaissent plus précocement et
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