fetal ‹skelet anomal‹ler‹ - UniFlip.com

524 K›s›m 2 FETAL ANOMAL‹LER VE BOZUKLUKLARI
Tablo 19-1
‹NSAN ‹SKELET D‹SPLAZ‹LER‹NDEK‹
MUTASYONLAR
Gen Sendrom
Mezenkimal kondensasyon ve farkl›laflma bozukluklar›
SSOX-9 Kampomelik displazi
HOX-13 Sinpolidaktili
PAX-3 Waardenburg Sendromu
CDMP-1 Hunter-Thompson tip akromezomelik
displazi
Brakidaktili tip C
TBX-5 Holt-Oran Sendromu
Kartilaj maturasyon bozukluklar›
FGFR1 Pfeiffer Sendromu
FGFR2 Pfeiffer Sendromu
Apert Sendromu
Jakcson-Weiss Sendromu
Crouzon Sendromu
FGFR3 Tanatotrofik displazi
Akondroplazi
Hipokondroplazi
PTHrPR Jansen metafizyel kondrodisplazi
Blomstrand osteokondrodisplazi
Kollajenöz ve kollajenöz olmayan ekstraselüler
matriks bozukluklar›
COL1A1, A2 Osteogenezis imperfekta tip I-IV
COL2A1 Akondrogenez
Hipokondrogenez
Kniest displazi
Stickler displazi
COL9A2 Multipl epifizyal displazi
COL10A1 Schmid metafizyel kondrodisplazi
COMP Pseudoakondroplazi
DTDST Akondrogenez tip IB
Atelosteogenez tip II
Diastrofik displazi
DNA promotor ya da yükselticileri, düzenleyici elemanlara
ba¤lanarak gen transkripsiyonu ve mRNA oluflumunda
stimülasyon ya da inhibisyona yol açarlar. 21-23 Farkl› domainlere
ayr›lm›fllard›r ve embryo geliflimi için önem tafl›rlar. Bu
grup proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar kondrodisplazilere
yol açabilir.
Homeotik Genler
Homeotik de¤iflim, bir vücut bölümünün di¤erine transformasyonu
demektir. Homeotik (HOX) genler morfogenezi
kontrol ederler. Bu genler homeodomain ya da homeobox
olarak isimlendirilen DNA ba¤lay›c› domainlere sahip protein
ailelerini (transkripsiyon faktörleri) kodlarlar. 24-28 Transkripsiyon
faktörleri gen ekspresyonunu DNA’ya ba¤lanarak
düzenlerler ve iskelet sisteminin oluflumunda esas rol üstlenirler.
28-33 Bu genlerin inaktivasyonu ya da patolojik ekspresyonu
iskelet elemanlar›nda delesyon ya da art›fla yol açar. 31-32
HOXA ve HOXD komplekslerinin 5’ k›sm›nda yer alan homeobox
genleri ekstremitelerin iskelet progenitör hücre proliferasyonu
için gereklidir. Gen ürünlerinin özel kombinas-
yonlar› üst kol (9 ve 10. gruba ait genler), alt kol (Grup
10,11,12) ve parmaklar›n (Grup 11,12 ve 13) uzunlu¤unu belirlerler.
34 ‹nsanlarda HOXD-13 geninde mutasyon heterozigot
bireylerde sindaktiliye (perdeleflme ve ekstra parmak yerleflmesi)
yol açar. 35
PAX (homeobox geni içerir gibi çiftleflmifl) genleri paired
box isimli sekans› paylaflan gen ailesi olup DNA ba¤lay›c› yap›lar
ile bir protein domaini kodlar. 36,37 Bu transkripsiyon
faktörü ayn› zamanda iskelet oluflumunda da yer al›r. PAX-3
mutasyonu kraniofasiyal anomaliler ile birlikte seyreden otozomal
dominant bir iskelet displazisi olan Waardenburg Sendromu’nda
gösterilmifltir. 38-42 Bir di¤er transkripsiyon faktör
geni olan MSX2’de mutasyon Boston tipi kraniosinostoza
neden olur. 43,44
SOX ve TBX Genleri
Kampomelik displaziden sorumlu gen 17. kromozomda tan›mlanm›flt›r.
45-47 Kampomelik displazili XY hastalar›n bir
k›sm›nda (%75) cinsiyet-de¤iflim sendromu gösterilmifltir.
Memelilerde testis geliflimi sex belirleyici bölge Y (SRY) genine
ihtiyaç gösterir ve bu gen taraf›ndan kodlanan protein
HMG box olarak tan›mlanan yüksek mobilite grup (HMG)
domaini içerir. JRY HMG Box, DNA transkripsiyon faktörlerini
belirleyen spesifik DNA sekans›na ba¤lan›r. HMG Box ile
iliflkili proteinleri kodlayan çok say›da di¤er baflka genler de
tan›mlanm›flt›r ve SRY HMG bölgesi ile %60’dan fazla benzerlik
gösteren proteinleri kodlayan genler SOX (SRY box)
olarak tan›mlanm›flt›r. 52-54 SRY geni hemen yan›ndaki SOX-9
geni ile etkileflerek etkisini gösterir. 55 SOX-9 k›k›rdak oluflumu
için gereklidir ve birkaç hastada SOX-9’da mutasyon gösterilmesi
hem kampomelik displazinin hem de cinsiyet de¤iflininin
bu mutasyondan kaynaklanabilece¤ini göstermektedir.
58-69
Holt-Oram Sendromu kardiyak septasyon defektleri ve
üst ekstermite malformasyonlar› ile karakterizedir. Ba¤lant›
çal›flmalar› bu durumdan sorumlu genin haritas›n› 12q2
kromozom olarak belirlemifltir. ‹nsan T-box transkripsiyon
faktör aile genlerinden (TBX-5) birisinde ortaya ç›kan
mutasyonlar bu iskelet bozuklu¤unun alt›nda yatmaktad›r.
70-74
ANORMAL KONDROS‹T MATURASYONU
Fibroblast Büyüme Faktör Reseptörleri
Fibroblast büyüme faktörleri geliflimin farkl› evrelerinde birçok
farkl› hücre tipine pleotropik etki gösteren, en az 9 heparin
ba¤lay›c› polipeptid büyüme faktöründen oluflan bir
gruptur. 75,76 Bu proteinlere hücresel cevap hücre yüzey reseptörleri
arac›l›¤›yla gerçeklefltirilir. 77 Farkl› genler farkl› fakat
yüksek oranda homolog reseptörler taraf›ndan kodlan›r.
Fibroblast büyüme faktör reseptör (FGFR) mutasyonlar› reseptör
aktivasyon derecesine ba¤l› birtak›m bozukluklara yol
açar. 78 FGFR3’ün transmembran domainindeki tek amino
asit üzerindeki tekrarlay›c› mutasyonlar birtak›m bozukluklara
yol açar. Akondroplazi, tanatotrofik displazi ve hipokondroplazi
FGFR3 mutasyonundan kaynaklanan iskelet
displazileridir. 70-85 Mutasyon sonras›nda FGFR3 aktivasyo-