BIOQUÍMICA Y FISIOLOGÍA HUMANA: Artículos de Revisión - Un Enfoque Pre-Clínico. EDICIÓN 2

En el caso de la hemofilia B, el gen que codifica para
el factor IX es más pequeño. Según Castillo-
González (2012) se encuentra ubicado en el brazo
largo del cromosoma X, en la región Xq27, Consta
de 34 kb y está compuesto por 8 exones que se
transcriben como un ARNm de 2,8 kb. En este gen,
el exón 8 es el de mayor tamaño y en él se localizan
el 50% de las mutaciones. Aproximadamente un
tercio de las mutaciones que ocurren en la Hemofilia
B se han observado en los dinucleótidos CpG y
Alrededor de un tercio aparecen de novo.
Aspectos estructurales y funcionales de los
factores VIII y IX
Factor VIII: Según Castillo-González (2012) el
producto proteico del gen del FVIII es una
proteína de 2351 aminoácidos donde se distingue
un péptido señal de 19 aminoácidos y una
proteína madura de 2 332 aminoácidos, que
circula en concentraciones muy bajas en el
plasma. Debido a que es una proteína inestable,
siempre debe ir unida al factor de Von
Willebrand, el cual le ofrece resistencia a la
degradación proteolítica durante su forma
inactiva.
En su estructura hay una cadena pesada (compuesta
por los dominios A1 y A2) y una cadena ligera
(compuesta por los dominios A3, C1 y C2). En el
centro del factor VIII hay un dominio B cuya función
es la inactivación y el aclaramiento de la molécula
completa. Además, dichos dominios están rodeados
por espacios cortos a1, a2, a3, que son regiones
acídicas ricas en Tyr, Asp y Glu (Castillo-González
,2012). Estos espacios tienen la función de intervenir
en los mecanismos de sulfatación, estabilización de
la molécula, y principalmente contribuyen a la unión
con el factor X.
La trombina activa el factor VIII, específicamente en
la cadena pesada donde se encuentra la arginina.
Luego de esto la molécula pierde las regiones
acídicas y su afinidad por el factor de Von
Willebrand, de manera que se convierte en blanco de
otros factores de coagulación tales como los factores
Xa y IXa, proteína C activada y trombina. Estos van
a degradar proteolíticamente al factor VIII de manera
que producirá su inactivación, la cual también puede
ocurrir mediante la disociación espontánea del
dominio A2.
Factor IX: El factor IX es una proteína de 415
aminoácidos. Para que sea funcional es necesario
que pase por modificaciones postraduccionales
en el hígado. Castillo-González (2012) menciona
que Ellas son: gamma-carboxilación (requiere de
vitamina K), betahidroxilación, remoción del
péptido señal y propéptidos, adición de
carbohidratos, sulfatación y fosforilación.
El factor IX inactivo es una molécula monocatenaria
que tiene un dominio Gla (12 residuos de ácidos
gamma-carboxiglutámico) y un extremo
aminoterminal.
La región Gla está seguida por 2 dominios tipo factor
de crecimiento epidérmico, un péptido de activación
y, por último, presenta un dominio catalítico
responsable de la actividad enzimática del factor
(Castillo-González ,2012).
La unión de la región Gla del factor con el Ca2+
resulta en un cambio conformacional de la molécula
que permite la exposición de residuos hidrofóbicos y
su anclaje a la membrana fosfolipídica de la
plaqueta. De este modo, el FIX se convierte en una
molécula bicatenaria unida por puentes disulfuros.
En el extremo catalítico, el factor VIII activado se va
a unir para que el factor IX activado exprese su
actividad completamente.
DISCUSIÓN
El modelo clásico, también conocido como cascada
de coagulación estuvo vigente hace muchos años
atrás y fue de gran utilidad para describir de manera
organizada las interacciones entre proteínas con
actividad procoagulante, actualmente aún es
funcional para la evaluación global de los tiempos de
coagulación.
Los investigadores notaron que este modelo no era
válido para explicar los mecanismos in vivo ya que
no le otorga importancia a cada uno de los complejos
de actividad procoagulante, no consideran la
interacción del sistema de células que participan en
la coagulación y falla en explicar aspectos
fisiopatológicos relacionados a problemas de
coagulación.
De manera que despertó curiosidad el hecho que los
pacientes con deficiencia hereditaria de factor XII,
precalicreína o quininónego HMW no presentan
problemas de sangrado, al igual que los pacientes
con deficiencia del factor XI tampoco presentan
problemas de sangrado, según Harper (2018) esto
apunta a que en la trombosis (formación de coágulos
en el interior de un vaso sanguíneo que puede llegar
a causar obstrucción) las deficiencias en la vía
intrínseca son protectoras.
Según Guerrero y López (2015) explican, por otro
lado, las deficiencias de los factores VIII y IX,
asociadas a la hemofilia A y B, respectivamente,
cursan con hemorragias severas, a pesar de no haber
alteraciones de la vía extrínseca, de manera se genera
trombina.
De esta manera nació el modelo actual, conocido
como modelo celular de coagulación ya que este
tiene en cuenta aspectos importantes como la
participación de diversas células tales como:
fibroblastos, monocitos, células endoteliales y
plaquetas, las cuales son indispensables para
comprender el funcionamiento correcto del sistema
hemostático de manera que facilita la compresión de
patologías asociadas a esa, como por ejemplo la
hemofilia.
El modelo celular nos proporciona una perspectiva
distinta a la ya conocida, donde la actual que inició
desde el 2003 de forma oficial, no es divida por
complejo intrínseco o extrínseco , sino por etapas de
las cuales son tres principales: iniciación,
amplificación y propagación.
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