BIOQUÍMICA Y FISIOLOGÍA HUMANA: Artículos de Revisión - Un Enfoque Pre-Clínico. EDICIÓN 2

La liberación de superóxido al espacio
extracelular, por la actividad de la enzima de
membrana NADPH oxidasa, parece estar bajo el
control de citokinas: M-CSF aumenta y TGF-b
suprime la activación de esta enzima. La
producción de NO en microglias activadas está a
cargo de la enzima NOS (Óxido nítrico sintasa) y
estimuladas por interferones gamma, IFNy, y el
TNF-alfa. Hay dos tipos de NOS: constitutiva e
inducible. Esta última se encuentra en células
fagocíticas y puede ser inducida por varias
endotoxinas y citocinas. Los radicales
peroxinitrito e hidroxilo son conocidos por iniciar
múltiples lesiones celulares, que incluyen
peroxidaciones de los lípidos de la membrana,
ruptura de la hebra de DNA, alteraciones
proteicas, inactivación de enzimas las cuales
pueden conducir a la muerte celular.
Por otro lado, la microglía activa también es la
responsable de grandes cantidades de radicales
NO, los cuales al combinarse con el radical
superóxido, forman el peroxinitrito (OONO-), un
poderoso oxidante que oxida los grupos SH de las
proteínas, lípidos, y ADN; además de liberar
radicales OH a través de su descomposición.
Estos descubrimientos han llevado a proponer la
medicación antiinflamatoria para retrasar la
degeneración como por ejemplo las drogas
antiinflamatorias no esteroideas, las cuales
inhiben la enzima ciclo-oxigenasa 2 y sugiriendo
reducción en los depósitos de β-amiloide.
El tratamiento con antioxidantes es ciertamente
un tratamiento potencial para la elevada
generación de ROS que tiene por fuente a la
microglía activa, sin embargo, es su combinación
con los inhibidores de la NADPH oxidasa la que
puede ser de gran provecho para las enfermedades
neurodegenrativas implicadas con la microglias.
DAÑO OXIDATIVO AL ADN Y MUTACIONES
MITOCONDRIALES.
El encéfalo muestra detalles importantes que revelan la
oxidación de algunas bases del ADN. Esto se logra
evidenciar con indicadores del daño en el lóbulo parietal
de pacientes con EA, de igual forma en la corteza
temporal, occipital y en el hipocampo. En fases iniciales
de la patología es posible encontrar estos hallazgos y se
sabe que puede ser mayor en los ovillos neurofibrilares y
astrocitos reactivos.
El ataque al DNA por las ROS, particularmente por el
radical hidroxilo, da origen a roturas de la cadena DNA–
DNA, entrecruzamientos DNA-proteína y formación de
más de 20 bases modificadas por aductos. Además los
subproductos insaturados α, β-aldehídicos de la
peroxidación lipídica, el 4-hidroxinonenal y la acroleína,
interaccionan con las bases del DNA y producen aductos
exocíclicos. La modificación de las bases por interacción
directa con las ROS o con aldehidos origina mutaciones y
síntesis proteica alterada.
Figura 5. Disfunción mitocondrial en la EA. (Paéz, 2010).
Por otro lado el radical de óxido de nitrógeno, actúa como
mediador en la neurodegeneración, activando procesos
inflamatorios. El aumento excesivo tanto de NO y ROS
inhibe la respiración mitocondrial en las neuronas que
están alrededor
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