MAP Technical Reports Series No. 106 UNEP

7.2.2.9 Mécanisme d'action
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L'acide okadaïque étant hydrophobe (Shibata et al., 1982), il peut pénétrer dans les
cellules et agir sur la fraction particulaire et la fraction cytosolique des divers tissus de la souris
(Suganuma et al., 1989). C'est un inhibiteur très puissant de la protéine-phosphatase 1 (PP1)
et de la protéine-phosphatase 2A (PP2A), deux des quatre grandes phosphatases du cytosol
des cellules mammifères qui assurent la déphosphorylation des résidus de la sérine et de la
thréonine (Hescheler et al., 1988; Cohen, 1989). Sur les deux autres grandes protéinephosphatase,
la protéine-phosphatase 2B Ca 2+ /calmoduline-dépendante (phosphatase PP2B)
est beaucoup moins sensible, alors que la protéine-phosphatase 2C Mg 2+ -dépendante
(phosphatase PP2C) n'est pas affectée (Bialojan et al., 1988). L'acide okadaïque cause
probablement de la diarrhée en stimulant la phosphorylation qui contrôle la sécrétion du sodium
par les cellules intestinales comme dans la maladie du choléra provoquée par une toxine
secrétée par Vibrio cholerae, mais par un autre mécanisme. L'une des sous-unités de la toxine
cholérique peut en permanence activer la protéine Gs, entraînant une activité continuelle de
l'adénylate-cyclase (Jonhson, 1982). L'augmentation de l'AMP cyclique active la protéine-kinase
AMPc-dépendante qui phosphoryle alors une ou plusieurs protéines régulant la sécrétion du
sodium par les cellules intestinales. Comme l'AMPc, la protéine-kinase Ca 2+ /calmodulinedépendante
et la protéine-kinase C (Terao et al., 1986; Takai et al., 1987; Haystead et al., 1989)
ne sont affectés par l'acide okadaïque, l'inhibition de PP1 et de PP2 est probablement
responsable de la phosphorylation des canaux ioniques (Kume et al., 1989).
Des données récentes indiquent que non seulement l'acide okadaïque peut agir
comme promoteur tumoral mais qu'il est aussi capable d'inverser la transformation cellulaire
induite par certains oncogènes. On a pu vérifier, en recourant au modèle de cangérogenèse en
deux phases que l'acide okadaïque (Suganuma et al., 1988) et DTX-1 (Fujiki et al., 1988)
agissaient comme promoteurs de tumeurs cutanées chez la souris en utilisant le diméthylbenz(a)anthracène
(DMBA) comme inducteur tumoral. Il reste à éclaircir si cela implique un
risque pour la santé de l'homme (Hall, 1991). En outre, des cellules NIH3T3 transformées par
les oncogènes raf ou ret-II reviennent en partie au phénotype normal après incubation pendant
deux jours avec l'acide okadaïque à raison de 10 nM (Sakai et al., 1989).
7.2.2.10 Remarques sur le traitement
Une sécrétion de liquides (diarrhée) se produit chez les patients atteints de DSP. Cet
état sécrétoire résulte des biotoxines acide okadaïque et DTX1 qui stimulent probablement la
phosphorylation contrôlant la sécrétion de sodium par les cellules intestinales.
La membrane plasmatique luminale contient un système de transport qui facilite la
migration étroitement couplée de Na + et du glucose-D (ou de sucres à structure semblable) qui
n'est pas régulée par la protéine-kinase. Le traitement actuel par voie orale du choléra tire parti
du co-transport Na + -glucose dans l'intestin. Dans ce cas, la présence de glucose permet la
fixation de Na+ pour recharger l'organisme en NaCl. La composition de la solution administrée
pour le traitement oral de patients cholériques consiste en 110 mM glucose, 99 mM Na + , 74 mM
Cl - , 39 mM HCO 3 - , et 4 mM K + (Carpenter, 1980). Un traitement oral analogue pourrait être
essayé dans la DSP.
7.2.2.11 Niveaux de tolérance et remarques sur la sécurité
Les normes de tolérance instaurées varient grandement d'un pays à l'autre du fait que
les organisations internationales, comme l'Organisation mondiale de la santé n'ont pas