(NTH) Bericht 2011–2012 - TU Clausthal

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Innovative Methoden zur Synthese von
Naturstoffen und deren Analoga
Niedermolekulare Naturstoffe sind in der Natur
weit verbreitet. Im Gegensatz zu Primärmetaboliten,
die in allen lebenden Organismen vorkommen,
werden Naturstoffe von einem Organismus
für einen bestimmten Zweck hergestellt, der in den
meisten Fällen unbekannt ist. Gemeinsam ist diesen
Stoffen allerdings, dass sie oft für Interaktionen
mit anderen Organismen gebildet werden und
daher in biologischen Systemen Wirkungen auslösen
können. Naturstoffe, die von Pfl anzen, Tieren,
Mikroorganismen, Pilzen und vielen anderen
Organismen synthetisiert werden, zeichnen sich
durch eine sehr große strukturelle Variabilität und
Diversität aus. Viele dieser Verbindungen besitzen
wichtige biologische und pharmakologische Eigenschaften.
Naturstoffe sind für die Entwicklung von
Medikamenten und Agrochemikalien sowie als
Werkzeuge für die biologische Forschung essentiell
und hochinteressant.
Der Zugang zu diesen Verbindungen wird jedoch
immer schwieriger, da neue Naturstoffe zunehmend
aus schwer zugänglichen Quellen und auf
Grund der fortschreitenden Technik in immer kleineren
Menge isoliert werden. Wird ein interessanter
Stoff identifi ziert, so ist die Nachlieferung oft
ein Problem, da viele Organismen nicht beliebig
verfügbar sind. Ein konsequentes Sammeln von
Pfl anzen, Meeresbewohnern oder auch Pilzen
kann oft die für weitere Untersuchungen erforderlichen
Mengen nicht liefern. So kann die isolierbare
Menge zu gering sein, ökologische Gründe gegen
eine Entnahme aus der Natur sprechen, oder ganz
einfach der Aufwand zu groß sein.
BOTTOM-UP-PROJEKT
Eine Schlüsselrolle zur Lösung derartiger Probleme
kommt der Kombination aus synthetischer
Organischer Chemie und Biotechnologie zu. Die
Synthese kann leichter zugängliche Verbindungen
in großen Mengen liefern, während komplexe Verbindungen
oft durch biotechnologische Techniken,
insbesondere die Kultivierung von Mikroorganismen
und deren genetische Optimierung, gewonnen
werden können.
Ein besonderer Vorteil der Synthesechemie liegt
in der fl exiblen Zugänglichkeit zu Derivaten der
Zielmoleküle, die insbesondere für die Validierung
der biologischen Wirkungen von großem Interesse
sind. Jede Naturstoffsynthese erfordert eine individuelle
Problemlösung, die sich schwer verallgemeinern
lässt. Im Gegensatz zu der von Heterocyclenchemie
geprägten chemischen Wirkstoffsynthese
sind Naturstoffsynthesen komplexer. Mit Hilfe der
Biotechnologie lassen sich komplexe Verbindungen
entweder direkt von produzierenden Mikroorganismen
oder durch Identifi zierung der verantwortlichen
Biosynthesegene, deren Expression in anderen
Organismen und Fermentation erhalten. Auch dieser
Prozess kann ebenso wie die Entwicklung einer
chemischen Synthese langwierig sein. Während
sich für die Produktion komplexer Naturstoffe solche
biotechnologischen Verfahren gut eignen, liegt
ihr Nachteil im oft sehr schwierigen Zugang zu Derivaten
der Zielverbindung.
Im vorliegenden Bottom-up-Projekt wurden nun die
Vorteile der chemischen und biotechnologischen
Ansätze miteinander kombiniert. Durch geschicktes
Verknüpfen beider Verfahren wurden die vorgegebenen
Naturstoffstrukturen variiert und diese