(NTH) Bericht 2011–2012 - TU Clausthal

Derivate einfacher zugänglich als mit traditionellen
rein chemischen oder rein biotechnologischen Verfahren.
Durch diese Erweiterung der strukturellen
Diversität werden neuartige Derivate erreichbar, die
potentiell zu neuen Wirkstoffen führen.
Für dieses Ziel haben sich Arbeitsgruppen der
Organischen Chemie aus Hannover (die Professoren
Kalesse und Kirschning) und Braunschweig
(Lindel, Schulz) mit einer biotechnologischen
Arbeitsgruppe des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung
(Prof. Müller, NTH-unabhängige
Förderung durch das HZI) in Braunschweig zusammengefunden,
um gemeinsam Lösungswege zu
entwickeln. Jede Arbeitsgruppe hat ein Ziel formuliert,
um die Praktikabilität des Ansatzes auf eine
breite Grundlage zu stellen. Chemische Syntheseprobleme
sind durch die Notwendigkeit eines individuellen,
nicht automatisierbaren Ansatzes zur
Lösung gekennzeichnet. Alle Partner haben sich
auf den jeweiligen Projekttreffen über die Erfolge
ausgetauscht und die Ergebnisse anderer Gruppen
für das eigene Ziel genutzt. Zentrale Schnittstelle
ist die AG Müller, in der alle biotechnologischen
Versuchsanteile durchgeführt wurden.
Durch die Arbeiten im Projekt wurde gezeigt, dass
eine intensive Kooperation zwischen Arbeitsgruppen
an verschiedenen Standorten mit unterschiedlichen
Expertisen auch im „Real Life“ abseits von
Schreibtischplänen klappen kann. Es zeigte sich,
dass sich die Integration von biologischen und chemischen
Verfahren zur Generierung neuer Diversität
in der Naturstoffforschung erfolgreich durchführen
lässt. Aufbauend auf den erfolgreichen Ergebnissen
wurde ein gemeinsamer Projektvorschlag für ein
breit angelegtes Graduiertenkolleg mit 14 beteiligten
Gruppen aus Chemie, Biologie, Biotechnologie
und Pharmazie erarbeitet. Dieses Graduiertenkolleg
„MINAS – Mikrobielle Naturstoffe“ wird nun seit
dem 01.10.2012 vom Land Niedersachsen im Rahmen
seines Promotionsprogramms gefördert.
Projekt 1 (AG Kalesse): Disorazole besitzen eine
bemerkenswert hohe Cytotoxizität, sind jedoch
stärker toxisch gegenüber gesunden Zellen als
gegenüber Tumorzellen. Mit Derivaten sollte versucht
werden, selektivere und einfacher zugängliche
Verbindungen zu entwickeln. Synthetisch
wurden zwei einfacher zugängliche Derivate
gefunden. Diese wiesen eine deutlich höhere biologische
Aktivität gegenüber Tumorzellen verglichen
mit gesunden Zellen auf. Durch Synthese
gelang es, sogenannte SNAC-Ester von Vorläufern
für Biosyntheseuntersuchungen herzustellen.
Diese wurden mit isolierten Enzymen aus dem
Biosyntheseweg zum natürlichen Disorazol umgesetzt.
Damit konnte die Synthese vereinfacht werden
und synthetisch besonders problematische
Syntheseschritte vermieden werden.
Disorazol 1
Projekt 2 (AG Kirschning): Noricumazol A und verwandte
Verbindungen sind neuartige Oxazol- und
Isochromanonhaltige Metabolite aus dem Myxobakterium
Sorangium cellulosum. Die Struktur von
Noricumazol A konnte durch die Totalsynthese
von Noricumazol A bewiesen werden. Es zeigte
sich, dass es eine Kalium-Ionenkanal-Aktivität
blockiert und eine starke Wirkung gegenüber dem
Hepatitis-C-Virus (HCV) besitzt. HCV ist weltweit
epidemisch verbreitet; etwa 150 Mio. Menschen
sind davon betroffen und es besteht ein großer
Bedarf nach Wirkstoffen, da bis dato keine Impfungen
möglich sind. Durch Synthese wurde
BOTTOM-UP-PROJEKT
121