Entwicklung alternativer Methoden zur Nukleotid- Analytik in der ...

1. Einleitung 9
Als Zwischenprodukt des Purinnukleotid-Abbaus kommt Xanthin in der klinischen
Diagnostik eine wichtige Bedeutung bei der Behandlung von Gicht zu. Die Tatsache,
daß die Purin-Nukleotide vom Menschen lediglich bis zur Harnsäure abgebaut
werden, kann zu Problemen führen, da sie im Gegensatz zu Allantoin nur schlecht
wasserlöslich ist. Daher kann es bei einer gestörten Ausscheidung über die Niere,
durch den Verzehr stark purinhaltiger Nahrung (z. B. Fleisch) oder aber durch einen
Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) zu einer übermäßig
erhöhten Harnsäure-Konzentration im Blut kommen (Koolman und Röhm,
1994). Das Enzym HGPRT katalysiert die Synthese von Hypoxanthin und Phosphoribosyldiphosphat
(PRPP) zu IMP über den Wiederverwertungsweg (salvage-
Synthese). Über diese Route können Purin-Nukleotide einfacher und viel weniger
aufwendig zurückgewonnen werden als über einen de-novo-Aufbau. Der HGPRT-
Mangel führt somit dazu, daß Hypoxanthin nicht wiederverwertet, sondern lediglich
über die Xanthin-Oxidase abgebaut wird. Die daraus resultierende erhöhte Harnsäure-Konzentration
im Blut wird als Hyperuricämie bezeichnet und hat die
Ablagerung von Harnsäure-Kristallen zur Folge. Diese Ablagerungen in den Ge-
lenken wiederum sind die Ursache der sehr schmerzhaften Gicht-Anfälle. Zur Be-
handlung von Hyperuricämie eignet sich Allopurinol, ein Analogon des Hypoxanthins.
Es wird von der Xanthin-Oxidase als Substrat akzeptiert und zu Alloxanthin
hydroxyliert, das sich anschließend jedoch nicht von dem Enzym löst, sondern fest
an das aktive Zentrum gebunden bleibt und es damit inhibiert. Die Harnsäure-
synthese nimmt aus diesem Grund sehr bald nach der Verabreichung von Allopurinol
ab, und gleichzeitig steigt die Serumkonzentration von Hypoxanthin und Xanthin an.
Der Erfolg der Behandlung kann also über die Höhe des Xanthin-Spiegels im Serum
verfolgt werden (Stryer,1990).
Die Bedeutung der Wiederverwertung der Purin-Basen zeigt sich auch in den Folgen
des Lesch-Nyhan-Syndroms. Bei dieser geschlechtsgebunden rezessiv vererbten
Krankheit werden durch ein fast vollständiges Fehlen der Hypoxanthin-Guanin-
Phosphoribosyltransferase Gicht und schwere neurologische Störungen durch eine
Harnsäure-Überproduktion hervorgerufen, da es zu einem verminderten Wiederaufbau
von IMP über Hypoxanthin kommt. Der Zusammenhang zwischen dem
Fehlen des Enzyms und den schweren neurologischen Störungen konnte jedoch
noch nicht aufgeklärt werden.