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V) GENETIQUE Le syndrome de Kartagener se transmet de manière autosomique récessive. L'origine génétique est admise mais, chez l'homme, aucun gène responsable du syndrome de dyskinésie ciliaire n'a été identifié à ce jour. La dyskinésie ciliaire primitive semble être transmise sur le mode autosomique récessif185] avec une pénétrance variable, malgré les rares cas de transmission autosomique dominante ou liée au chromosome X[137]. A) Hétérogénéité génétique L'architecture complexe des cils vibratiles et le grand nombre d'anomalies structurales décrites font évoquer une forte hétérogénéité génétique. L'axonème est formé de plus de 200 protéines différentes, et un défaut génétique affectant chacune de ces protéines peut être responsable d'un syndrome de dyskinésie ciliaire primitive. La dyskinésie ciliaire primitive constitue un ensemble d'anomalies ciliaires distinctes sur le plan génétique avec une expression clinique commune. Il existe plusieurs locus dont les mutations sont responsables d'anomalies ultrastructurales des cils. Les gènes impliqués se situent probablement sur différents chromosomes. L'essentiel à l'avenir est la découverte du ou des gènes responsables de la maladie. Cette tache est d'autant plus difficile que plusieurs centaines de gènes différents sont impliquées dans l'élaboration d'un cil. L'étude des gènes candidats (isolement et recherche de mutations) est axée sur ceux qui codent pour les chaînes lourdes de dynéine, pour les tubulines qui composent les microtubules, et pour les protéines de liaisons entre les chaînes lourdes de dynéine et les tubulines. Les gènes de chaîne lourde de la dynéine sont candidats puisque, dans 70 à 80% des cas, l'anomalie ultrastructurale présente dans les cils est une absence de bras de dynéine. Chapelin et al.[3l], en 1997, ont décrit cinq gènes différents qui codent pour les chaînes lourdes de la dynéine situés sur des chromosomes distincts. Plus récemment, un certain nombre de ces gènes ont été partielleruentl'P' ou totalement séquencés[l5 1 et cartographiés sur les chromosomes. 137
Il semble exister 4 gènes de chaîne lourde dynéine axonémale pour former le bras externe de dynéine et 8 pour le bras interne. Il existe par ailleurs 3 gènes de chaîne lourde dynéine cytoplasmique chez l'homme. Cette dynéine n'est pas impliquée dans les mouvements des cils ou flagelles mais plutôt dans le déplacement d'organelles dans le cytoplasme des cellules. Il a été démontré récemment que des mutations dans un gène de chaîne intermédiaire de dynéine (DNAIl), localisé en 9p13-p2l, était responsable d'un cas de dyskinésie ciliaire primitive (sans situs inversus), associé à une absence de bras externe de dynéine[147 1 . Ces faits expliquent l'incapacité d'isoler « le » gène responsable de la dyskinésie ciliaire primitive. Les études de localisation génétique se sont orientées sur plusieurs chromosomes. Tout d'abord sur le chromosome 7, et ceci pour plusieurs raisons: La souris homozygote pour la mutation hop en 7q33-q34 présente un défaut dans la dynéine ciliaire et flagellaire semblable à celui observé dans certains cas de dyskinésie ciliaire primitive; Le gène codant pour les chaînes lourdes ~ de la dynéine est localisé dans la région 7pl5, et des gènes supplémentaires contenant des séquences homologues à la famille des gènes dynéines sont localisés en 7q2l-q22 et en 7p2l ; Le cas décrit par Pan et al.[141] présente une mucoviscidose associée à un syndrome de Kartagener dans le cadre d'une isodisomie paternelle du chromosome 7. Mais cette localisation a été réfutée par l'étude de Witt et al. [202]. Ensuite, sur le chromosome 6. Le gène codant pour la ~-tubuline (la tubuline étant la principale protéine de structure des microtubules) appelé TUBB a été localisé sur le bras court du chromosome 6, en position 6p21.3, où sont également situés les gènes HLA de classe 1 (entre HLA-C et HLA-E). Cette localisation suggère qu'une mutation du gène TUBB puisse expliquer certaines formes de dyskinésie ciliaire primitive liées au complexe HLA[197]. La relation entre le gène responsable de la dyskinésie ciliaire primitive et les gènes HLA de classe 1 a été illustrée par Bianchi et al.[21] qui ont mis en évidence le même haplotype HLA DR7; DQw2 chez quatre enfants atteints de dyskinésie ciliaire primitive issus de deux familles différentes. Par contre, Gasparini et al. [68] ont montré que le gène codant pour la motiline (qui joue un rôle important dans la motricité gastro-intestinale) appelé MLN, localisé dans cette région, n'est pas un candidat potentiel impliqué dans l'étiologie de la dyskinésie ciliaire primitive. 138
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RESUME DE THESE Les dyskinésies ci
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