Broschüre 2004 zum Download (pdf | 1994,28 KB) - H. Wilhelm ...

den polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen
hatten wir 20 Proben humaner Lebergewebe aus
Exzisionen untersucht, und natürlich sieht man Unterschiede.
Wir haben das dann korreliert, jeweils mit
den einzelnen Enzymen und konnten zeigen, dass bestimmte
Isoenzyme der Zytochrome P 450, 1A2 und
3A4 wesentlich sind, und zwar für die beiden Schritte
der metabolischen Aktivierung in unterschiedlichem
Maß. Man kann also schon sehr weit gehen, wenn
man den Mechanismus kennt, der wichtig ist.
BREVES
Ich habe eine Frage, die sich anschließt an das,
was Herr Schwerin angeschnitten hat. Sie haben dies
Modell vorgestellt, Lymphozyten im Zusammenhang
mit Acrylamid. Man kann, wenn man nach dem Sinn
dieses Modells fragt, natürlich sagen, Lymphozyten
gehören mit zu den ersten Zellen, die mit diesen
Substanzen konfrontiert werden. Also macht so ein
System durchaus Sinn. Aber wenn ich mal davon
ausgehen würde, dass auf der Ebene dieser Zellen
keine Effekte gezeigt werden, ist ja die Leber als dann
bald folgendes Organ möglicherweise ganz anders in
der Reaktion. Wie ist die Strategie oder die Ideologie
bei der Auswahl von Testsystemen?
EISENBRAND
Natürlich ist das Blut zunächst das erste Kompartiment
nach der Aufnahme, das über das Portalblut den
Stoff in die Leber bringt, und in der Leber arbeiten
wir einfach radioaktiv. Wir schauen, ob wir Bindungen
an der DNA feststellen können, damit kommen
wir noch mal eine Größenordnung mindestens weiter
runter. Was also die primäre Löschreaktion mit
Blutbestandteilen übersteht, kommt relativ schnell
dann in die Leber, und das muss genauer untersucht
werden. Tumoren treten allerdings in der Leber nicht
auf. Das sind ja sehr merkwürdige Tumoren, die
durch Acrylamid induziert werden, diese aus der
inneren Auskleidung des Hodensackes entstehenden
Theka-Tumoren und ähnliche, also Uterustumoren
und, zum Teil, Adenome in der Mamma, also keine
Karzinome.
Gleichwohl weiß man auch nicht, wie das eigentlich
beim Menschen aussehen könnte. Ob die Ratte dann
ein präduktives Modell ist, wird sich zeigen müssen,
und man wird das anhand der Mutationen, die in den
Organen oder in der Leber ausgelöst werden, untersuchen
müssen.
Die erste Relevanzfindung, Dosisfindung, haben
wir auf die Blutbestandteile konzentriert, weil sich
zeigt, dass rund 80 % des ankommenden Acrylamids
in kürzester Zeit binden an Blutbestandteile, an Erythrozyten,
und Hb, also im Wesentlichen an das Albumin.
Die Bioverfügbarkeit des eigentlich relevanten
Anteiles an Acrylamid, der dann in die Leber kommt,
ist relativ stark reduziert.
Zu Ihrer Frage der Standards, des Testpanels, da
gibt es Konventionen, dass auf der Mutagenitätsseite
bestimmte Testsysteme benutzt werden sollten,
bakteriell, Warmblütertest, und mindestens ein in
vivo-System. Bei der Langzeituntersuchung auf
kanzerogene Wirksamkeit gibt es ja die bindenden
OECD-Vorschriften, wie man ein Kanzerogeneseexperiment
lege artis durchführen sollte, eben 2 Jahre
tägliche Gabe, und möglichst in einem Bereich, wo
noch keine wesentliche Toxizität auftritt.
STEINHART
Ich habe jetzt gelernt, dass bei Migraten diese 1,5
Mikrogramm pro kg vorgesehen sind. Jetzt gibt es
aber bei den Migraten einige Probleme. Wenn wir
das Batch nehmen, bekommen wir keine Verstoffwechselung,
aber Reaktionsprodukte, und wir bekommen
Addukte, beispielsweise mit Aminosäuren,
mit Proteinen. Diese Addukte kann man ja gar nicht
erfassen mit diesen 1,5 Mikrogramm pro kg, weil die
einfach fest gebunden sind, aber irgendwann werden
sie wieder frei gesetzt. Das haben wir auch gefunden
bei diesen Batch-Untersuchungen. Gibt es da schon
Überlegungen, wie man mit diesen Migraten umgeht,
die dann mit der Matrix Reaktionen eingehen, die
dann chemisch verändert werden oder Addukte
bilden?
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