Untitled - The Canadian Association of Gastroenterology

Le foie 651
FIGURE 25. Pathogenèse de l’hépatotoxicité de l’acétaminophène. La plus grande partie du
médicament mère est excrétée dans l’urine sous forme de sulfoconjugués et de glycuroconjugués,
des conjugués inoffensifs; mais de 5 à 10 % sont métabolisés par l’intermédiaire des microsomes
hépatiques du système P-450 en un métabolite intermédiaire toxique, la N-acétyl-p-benzoquinone
imine (NAPQI); l’isoforme spécifique responsable de ce phénomène est le CYP 2E1, qui est
également responsable de l’oxydation de l’éthanol. Normalement, la NAPQI est détoxiquée par
conjugaison avec le glutathion hépatique et transformée en produits inoffensifs qui sont alors
excrétés dans l’urine. En cas d’ingestion de doses toxiques d’acétaminophène toutefois, le
mécanisme faisant intervenir le glutathion est dépassé et la NAPQI résiduelle se fixe de façon
covalente aux protéines des hépatocytes, entraînant la destruction cellulaire par stress oxydatif et
autres mécanismes pour l’instant mal compris.
On notera que des effets toxiques sont plus probables en cas d’induction du CYP 2E1, étant donné
que, dans cette situation, une plus grande quantité du médicament mère est métabolisée en
métabolite intermédiaire, ou quand les taux de glutathion hépatique sont réduits (par exemple, en
cas de troubles de la nutrition). Comme on observe ces deux situations chez les sujets
alcooliques, ces derniers sont plus sensibles aux effets hépatotoxiques de l’acétaminophène.
d’empirer avec le retrait du médicament, mais toute fibrose concomitante
est irréversible.
Le médecin ne peut connaître tous les médicaments capables de léser le
foie. Le mieux qu’il puisse faire est d’être conscient du risque, de comprendre
les grands types de lésions possibles et de savoir quels sont les agents le plus
souvent responsables de chacun. Le tableau 32 fournit une classification
arbitraire et des exemples de lésions hépatiques médicamenteuses. Quelquesuns
des principaux exemples sont décrits plus loin.
10.1 Lésion hépatocellulaire aiguë
Il existe au moins deux formes distinctes de lésion hépatocellulaire aiguë,
toutes deux présentant des caractéristiques cliniques et biochimiques de
destruction aiguë des cellules hépatiques.