Sak 03807 O Vedlegg Fagleg Rapportering 2006 - Helse Vest

196Forskerutdanning - postdoc 911271:Mechanistic studies of SCHAD deficiency - a novel linkbetween fatty acid oxidation and insulin secretionProsjektansvarlig: Tone Sandal (tone.sandal@biomed.uib.no), Universitetet i BergenProsjektet er tilknyttet Nasjonal strategi for diabetesområdet i Nasjonal helseplan.Ny sammenheng mellom fettsyrenedbryting og insulinsekresjonLavt blodsukker hos nyfødte kan være arvelig og skyldes da som oftest for høy utskillelseav insulin. Ved å karakterisere slike pasienter i Norge har man oppdaget at et geninvolvert i fettsyrenedbrytning kan være årsak til tilstanden. Dette åpner for mulighetentil å studere nye og ukjente mekanismer for insulinreguleringLavt blodsukker (hypoglykemi) hos nyfødte har mange årsaker, og kan også være en arvelig sykdom.Den vanligste årsaken er da ukontrollert og forhøyet utskillelse av insulin fra beta-cellene ibukspyttkjertelen, en tilstand som kalles hyperinsulinisme. Tidlig diagnose og korrekt behandling erkritisk for å unngå permanent hjerneskade hos barnet.På mange måter representerer arvelig hyperinsulinisme det motsatte av diabetes, hvor pasientene harfor høyt blodsukker på grunn av manglende produksjon eller utilstrekkelig virkning av insulinet. Selvom hyperinsulinisme er en sjelden sykdom, kaster studier av denne tilstanden derfor lys over enfolkesykdom med stadig økende forekomst.Mutasjoner i fire ulike gener forårsaker hyperinsulinisme. Disse gir alle opphav til proteiner somuttrykkes i betacellene, hvor de regulerer stoffskiftet eller ladningen over cellemembranen. En femteårsak har i de senere år blitt oppdaget av forskningsgrupper i London og Bergen. Etter omfattendestudier av en norsk-pakistansk familie kunne man fastlå at en mutasjon i genet for ”kortkjede 3-hydroksyacyl-CoA dehydrogenase” (SCHAD) var årsak til sykdommen. Dette genet koder for etmitokondrielt enzym som deltar i fettsyrenedbrytningen. Funnet peker i retning av en sammenhengmellom fettsyreomsetting og insulinregulering som ikke tidligere har vært kjent.Vi studerer nå underliggende mekanismer for hvordan SCHAD-enzymet er involvert i insulinregulering.For dette formålet skal vi utvikle cellemodeller for situasjonen i pasientene, altså modeller som har endefekt i SCHAD-genet og for høy insulinproduksjon. I denne forbindelse bruker vi tredimensjonalcellekultur hvor cellene får vokse i mikroomgivelser som i størst mulig grad gjenspeiler korrektebiologiske forhold.Parallelt ønsker vi å etablere en dyremodell med SCHAD-mangel. Dette innebærer et internasjonaltforskningssamarbeid hvor vi skal produsere såkalte ”knock-out” mus. Her vil SCHAD-genet være slåttut spesifikt i de insulinproduserende beta-cellene. I prosjektet vil vi også studere pasientprøver for åundersøke frekvensen av SCHAD-mangel som årsak til hyperinsulinisme.Prosjektet har potensial til å finne helt nye sammenhenger mellom insulinregulering og enzymer somdeltar i fettsyreomsettingen. Resultatene vil forhåpentligvis bidra til økt forståelse av mekanismenebak både hyperinsulinisme og diabetesutvikling.Grunnforskning - Endocrinology & Metabolism