Sak 03807 O Vedlegg Fagleg Rapportering 2006 - Helse Vest

411Forskerutdanning - dr.grad 911167:Glucokinase - the glucose sensorProsjektansvarlig: Janne Molnes (janne.molnes@pedi.uib.no), Universitetet i BergenProsjektet er tilknyttet Nasjonal strategi for diabetesområdet i Nasjonal helseplan.Glukokinase: en sentral regulator av insulinsekresjonenEnzymet glukokinase har en viktig funksjon i regulering av blodsukkernivået. Genfeil somødelegger dette proteinet, kan derfor forårsake ulike former for arvelig diabetes. Vedhjelp av strukturelle og funksjonelle studier av glukokinase, håper vi å kaste nytt lys overde molekylære mekanismene for hvordan diabetes utviklesGlukokinase er, blant annet, uttrykt i betacellene i bukspyttkjertelen hvor kroppens insulinproduksjonfinner sted. Utskillelse av insulin styres delvis av dette enzymet, som fungerer som en sensor somoppfatter glukosenivået i blodet (blodsukkeret). Ved forhøyede glukosenivåer frigis signaler somstimulerer til insulinutskillelse, ved lavt blodsukker skrus disse signalene av.Ulike mutasjoner i genet som koder for glukokinase, gir sykdommer med endret blodsukkernivå somhovedsymptom. MODY2 er en arvelig, ikke-insulinavhengig form for diabetes med lett forhøyetblodsukker. Denne tilstanden er assosiert med redusert aktivitet av glukokinase, og skyldes en enkeltgenfeil. I studier utført av MODY-forskningsgruppen ved Haukeland Universitetssykehus ogUniversitetet i Bergen er det vist at dobbeltmutasjoner i glukokinasegenet kan gi fullstendig tap avenzymaktivitet og forårsake alvorlig diabetes hos nyfødte barn (Njølstad et al, NEJM, 2001). På denandre siden kjenner man også til genfeil som resulterer i økt enzymaktivitet av glukokinase. Dettefører til kronisk utskillelse av insulin og vedvarende lavt blodsukker (hypoglykemi) allerede fraspedbarnsalder. Det finnes altså et spekter av sykdommer assosiert med ulike mutasjoner i GK, noesom understreker dette enzymets avgjørende rolle i glukosestoffskiftet. Glukokinase er derfor etattraktivt mål for farmakologisk kontroll av blodsukkeret. Syntetiske forbindelser som økerenzymaktiviteten er fremstilt og testes nå ut som potensielle nye medikamenter i behandling avdiabetes.Kjennskap til den tredimensjonale oppbyggingen av glukokinase har åpnet for spennende mulighetertil å studere sammenhengen mellom struktur og funksjon av enzymet, spesielt i relasjon til de ovenfornevnte sykdommene. I prosjektet karakteriserer vi både den normale formen av enzymet og utvalgtesykdomsmutasjoner med hensyn på biokjemiske egenskaper.Vi har studert effekt av substratbinding og funnet at enzymets strukturelle respons på glukose erendret i mange mutante former av enzymet. Noen enzymvarianter mangler evne til å binde glukose.Andre binder substratet, men på grunn av strukturelle restriksjoner hemmes den påfølgendeendringen i proteinets struktur fra en åpen, inaktiv til en lukket, aktiv form, som er viktig ireguleringen av enzymets funksjon. I begge tilfeller er enzymets evne til å omsette glukose svekket.Vårt mål med disse studiene er å oppnå økt kunnskap omkring den molekylære reguleringen avglukokinase, noe som igjen kan gi en dypere forståelse av sykdomsmekanismene ved arveligeforstyrrelser i glukosestoffskiftet.1 vitenskapelige artikler er publisert i 2006:Sagen JV, Odili S, Bjørkhaug L, Zelent D, Buettger C, Kwagh J, Stanley C, Dahl-Jørgensen K, de Beaufort C, Bell GI, Han Y,Grimsby J, Taub R, Molven A, Søvik O, Njølstad PR, Matschinsky FM"From clinicogenetic studies of maturity-onset diabetes of the young to unravelingcomplex mechanisms of glucokinase regulation."Diabetes. 2006;55(6):1713-22PMID: 16731834Translasjonsforskning - Endocrinology & Metabolism