Sak 03807 O Vedlegg Fagleg Rapportering 2006 - Helse Vest

354Forskerutdanning - dr.grad 911080:Identifisering av genforandringer, epigenetiskeforandringer og gene slicing i relasjon til kjemoresistensved primær-, samt metastatisk brystkreft.Prosjektansvarlig: Ranjan Chrisanthar (ranjan.chrisanthar@mbi.uib.no), Helse Bergen HFGenforandringer som årsak til kjemoresistans ved primær brystkreftKjemoresistans er hovedårsak til terapisvikt og død ved de fleste kreftsykdommer. Selvom en rekke teorier er utledet på grunnlag av in vitro eksperimenter, har man så langtliten viten om årsakene til kjemoresistans in vivo.Kjemoresistans er hovedårsak til terapisvikt og død ved de fleste kreftsykdommer. Selv om en rekketeorier er utledet på grunnlag av in vitro eksperimenter, har man så langt liten viten om årsakene tilkjemoresistans in vivo.Det er tidligere vist at mutasjoner i TP53 (genet som koder for p53 proteinet) predikerte for resistensved antracycliner gitt primært brystkreft [1]. Hovedproblemet er at selv om det finnes en klarkorrelasjon mellom spesifikke TP53-mutasjoner og kjemoresistans, gir det ingen entydig forklaring påresistensproblemet. Det finnes pasienter som responderer på terapi tross genmutasjoner, og vi finnerogså pasienter som er resistante selv om TP53-genet er normalt. TP53 spiller en nøkkelrolle i flerecellulære prosesser som veksarrest, DNA-reparasjonene og spesielt i apoptose i respons pågenskader.I likhet med andre gener utover TP53 sin funksjon i såkalte kaskader. Når en skade inntrer er detspesielle gener som senser dette og gjennom aktivering av nedstrøms gener under kaskaden gir enspesiell cellulær respons som kan resultere i reparasjon, vekstarrest eller programmert celledød(apoptose). Disse genskadene er kun delvis kjent og nøkkelspørsmålet, som blant annet hva somaktiverer apoptose i motsetning til vekstarrest eller reparasjon er ikke besvart. Et hovedproblem er detmangfold av gener som aktiveres gjennom slike prosesser.På bakgrunn av dette er det utledet en arbeidshypotese som går ut på at hos de pasienter hvor detforeligger kjemoresistens tross normalt TP53, kan dette skyldes andre defekter lokalisert opp ellernedstrøms for TP53-funksjonen. Hoveddelen av arbeidet vil dreie seg om kartlegging av forandringer idisse mulige genene i TP53 kaskaden.Gjennom en nasjonal studie har vi tilgang til 224 brystkreft tumores der 115 pasienter er randomisertog behandlet prospektivt med taxol og 109 pasienter er randomisert og behandlet med epirubicinmonoterapi. Hoveddelen av arbeidet består i å kartlegge genmutasjoner samtidig med bestemmelseav metyleringsstatus.Resultat så langtTotal RNA og genomisk DNA er blitt renset. cDNA er blitt syntetisert. Det er gjort mutasjonsanalyse avTP53, CHK2, PTEN, p14,p15, p16,p18,p19 p21, p21b, p27 og andre gen kandidater i TP53 kaskadenved sekvens analyse. Funn er blitt verifisert med uavhengig cDNA og genomisk DNA. I tillegg er funnblitt sjekket for germline. Det er også gjort en del hypermetyleringsanalyse for aktuelle genkandidater.Data foreligger nå for både taxol- og epirubicin-armen, og viser interessante funn, i det ser ut til åforeligge gen-assosiasjoner som ikke er påvist tidligere. Samtidig med at første publikasjon påmaterialet foreligger [2] arbeides det med nye publikasjoner. Samtidig blir det gjort genanalyser ogfunksjonelle studier som er direkte knyttet til funn som er oppdaget ved genanalyse.1. Geisler, S., et al., Influence of TP53 gene alterations and c-erbB-2 expression on the response to treatment withdoxorubicin in locally advanced breast cancer. Cancer Res, 2001. 61(6): p. 2505-12.Translasjonsforskning - Oncogenesis & Cancer Research