Sak 03807 O Vedlegg Fagleg Rapportering 2006 - Helse Vest

365Forskningsprosjekt 911236:New apoptosis inductors in AMLProsjektansvarlig: Stein Ove Døskeland (stein.doskeland@biomed.uib.no), Universitetet i BergenProsjektet er tilknyttet Nasjonal strategi for kreftområdet i Nasjonal helseplan.Apoptotisk kreftcelledød - nye signalveierGrunnforskning på hvordan kjente kreftmedikamenter og nye substanser fra giftige algervirker for å drepe celler, med særlig vekt på leukemiDet er gryende forståelse for at kreftceller kan dø på mange måter og at en rekke signalveier fører tildød. Vår erfaring er at alle kreftceller kan dø via aktivering eller hemming av komponenter avsignalsystemer. Gruppens forskning er derfor fokusert på å finne nye typer celledød i kreftcellermekanismene for dødsinduksjon. Vår hovedsatsing er på leukemi, som historisk har vært velegnet til åprøve ut nye kreftmedisiner. Den hyppigste leukemiform er AML.En hovedkomponent i gruppens aktivitet er Bioprospektering: leting etter anti-cancer substanser iisolat fra mikroorganismer (altså la naturen lage substanser - i motsetning til å syntetisere substansersom så testes). I løpet av året er mer enn 50 marine mikrobeisolater screenet for evne til å indusereapoptotisk celledød i leukemiceller in vitro. Spesielt isolater fra Trondheimsfjorden har gittoppsiktsvekkende resultater.Så langt er to substanser fra Finske isolater og ett fra Samnangerfjorden isolert i tilstrekkelig mengdefor NMR karakterisering, og snart nok mengde også for de første tester i AML modeller i mus(samarbeid med Gjertsen og McCormack). En substans fra Trondheimsfjordisolat som vi fant haddebetydelig selektivitet for myelogen leukemi celler er nå renfremstilt og strukturbestemt ved NMR (v.SINTEF) og vil bli testet hos oss videre for å finne virkningsmekanismen.Et mellomstadium mellom studier på cellelinjer og dyreforsøk er testing på de unike AML blaster frapasienter i den AML cellebank som prof. Bruserud har etablert. Så langt har det vært godoverensstemmelse mellom data på disse og på et panel av cellelinjer.Det andre satsingsområde er å forstå dødssignalering generelt for å finne terapeutiske målmolekyler(“drug targets”), som så igjen kan angripes med skreddersydde medikamenter. Denne satsingen harto komponenter:1. Finne hvordan signalmolekylet cAMP fører til celledød i løpet av 5 timer i en leukemitype menssamme signalmolekyl beskytter en annen leukemicelletype mot død når gitt sammen medcellegift av antracyklintype. Observasjon 1 er fulgt opp in vivo. Mus med cAMP-følsom leukemilever signifikant lengre etter injeksjon av cAMP analoger som selektivbt aktiverer PKA type Ireceptoren, og uten bivirkninger. De receptor-spesifikke cAMP analoger vi har utvikletfungerer altså i intakte dyr.2. En annen måte å oppdage relevante drug targets på er proteomikkstudie av hvordan alleredeetablerte cellegifter virker.Vi fant at antracykliner modulerer proteinsyntesen slik at kreftcellene øker produksjonen avoverlevelsesproteiner. Basert på dette har vi undersøkt om proteinsyntesehemmere kan bedreeffekten av antracyklinder. Faktisk gir en slik kombinasjon økt AML celledød in vitro og dessuten øktoverlevelse hos gnagere med transplantert AML. Et annet proteomikkbasert funn er at proteinet p23kløves i antracyklinbehandlete AML celler. Dermed vil overlevelsesproteiner assosiert med Hsp90destabiliseres. Vi har i løpet av året laget vektorer for trunkert p23 for å finne om den kan virke somdominant negativ repressor av Hsp90. Vi regner med å ha svaret på dette i løpet av 2007.Translasjonsforskning - Oncogenesis & Cancer Research