Sak 03807 O Vedlegg Fagleg Rapportering 2006 - Helse Vest

372Forskerutdanning - dr.grad 911078:Mekanistiske studier av mitokondriets rolle ivekstregulering av brystkreftProsjektansvarlig: Therese Halvorsen Røst (therese.rost@med.uib.no), Helse Bergen HFHemming av risikofaktorer for hjerte-kar sykdommerBlant risikofaktorene for hjerte-kar sykdommer er oksidativt stress, inflammasjon og høytfettnivå i blodet. Våre studier viser at en kunstig fettsyre, tetradecylseleno-eddiksyre, eren antioxidant og i tillegg har antiinflammatoriske og fettsenkende egenskaper. TSA kanderfor være en interessant terapeutisk tilnærming til hjerte-kar sykdommer.Inflammasjon er en lokal reaksjon på irritasjon, skade eller betennelse og er karakterisert ved smerte,rødhet, varme, hevelse og tap av funksjon. Antioksidanter beskytter mot oksidativt stress, som kan gicelleskade, og inflammasjon, som i kombinasjon med økt fettnivå i blodet er viktige risikofaktorer forutvikling av hjerte-kar sykdommer, og behandling rettet mot disse prosessene vil trolig ha etterapeutisk potensiale.Forbindelser som regulerer fettmetabolismen får stadig mer oppmerksomhet innen behandling av ulikesykdommer, deriblant kreft og hjerte-kar sykdommer. Vi arbeider med syntetiske fettsyrer som erprodusert i laboratoriet. Disse har en struktur og egenskap som gjør at de ikke selv kan forbrennes,men til gjengjeld øker de forbrenningen av andre fettsyrer og setter i gang en rekke prosesser knyttettil fettmetabolismen.Tetradecylthio-eddiksyre (TTA) er en slik kunstig fettsyre som kan senke fettnivået i blodet hos ulikedyremodeller. I cellekulturer ser vi også at TTA er en antioksidant i tillegg til å ha antiinflammatoriskeeffekter. Mekanismene som ligger til grunn for TTAs virkning ser ut til å delvis involveretranskripsjonsfaktorer kalt peroksisomproliferator-aktiverte reseptorer (PPAR). Det finnes tre ulikePPAR og alle spiller en sentral rolle i reguleringen av fettmetabolismen. Det er også blitt vist at PPARkan spille en rolle i inflammatoriske prosesser.I et forsøk på å finne en sterkere antioxidant enn TTA ble en ny fettsyre produsert; tetradecylselenoeddiksyre(TSA). Grunnen til forskjellen mellom disse fettsyrene er at TTA inneholder svovel, mensTSA inneholder selen som er en sterkere antioksidant. I tillegg til å videre studere antioksidanteffektene av TSA ønsket vi å undersøke om TSA også har antiinflammatoriske og fettsenkendeeffekter, og om dette på lik linje med TTA medieres via PPAR.Vi har nå på ulike måter bekreftet at TSA virker som en antioksidant blant annet ved å beskyttelipoproteiner fra blodet hos rotter mot oksidasjon, og ved å øke produksjonen av andre proteiner sombeskytter mot oksidative skader. Videre har vi påvist antiinflammatoriske effekter av TSA i hviteblodceller isolert fra mennesker, i tillegg til senking av fett i blodet og økt fettforbrenning hos rottersom var behandlet med TSA. TSA aktiverte også alle PPAR, og effektene kan delvis tenkes å blimediert via disse reseptorene.Siden vi nå hadde positive effekter på risikofaktorer relatert til hjerte-kar sykdommer ønsket vi åstudere blodårene på griser som hadde gjennomgått et inngrep i blodårene til hjertet. Inngrepet villenormalt ført til fortykking av blodåreveggen og tetting av blodårene ved hjelp av lignende prosesser tilde man ser i hjerte-kar sykdommer, men når TSA ble levert lokalt i blodåren samtidig med inngrepetså vi 4 uker etterpå at fortykkelsen av blodåreveggen ble forhindret.Fra disse studiene kan vi konkludere med at TSA har antioksidant, antiinflammatoriske ogfettsenkende effekter, og basert på det kan TSA være en interessant terapeutisk tilnærming til hjertekarsykdommer. Dette må imidlertid bekreftes i studier med dyr som har hjerte-kar sykdommer.Translasjonsforskning - Endocrinology & Metabolism