Sak 03807 O Vedlegg Fagleg Rapportering 2006 - Helse Vest

342Forskerutdanning - postdoc 911273:Cancer thyroideae - molekylærbiologi og klinikkProsjektansvarlig: Thomas Arnesen (thomas.arnesen@mbi.uib.no), Universitetet i BergenNye humane proteiner involvert i celledød.Protein N-terminal acetylering er en vanlig modifisering av eukaryote proteiner, men dehumane enzymene som katalyserer reaksjonen er lite studerte. Vi har vist at NATHhARD1,det første beskrevne humane komplekset med N-terminal acetyltransferaseaktivitet er viktig for å opprettholde normal cellevekst og beskytte mot apoptose.Protein N-terminal(N-alpha) acetylering er en velkjent og vanlig modifisering av eukaryote proteiner.En slik modifisering vil kunne påvirke proteiners stabilitet, lokalisering og aktivitet. Imidlertid er dehumane enzymene som katalyserer reaksjonen lite studerte. Vi har beskrevet det første humanekomplekset med N-terminal acetyltransferase (NAT) aktivitet, NATH-hARD1 (Arnesen et al., BiochemJ, 2005) og vist at komplekset er viktig for normal cellevekst og beskyttelse mot apoptose (Arnesen etal., Oncogene, 2006). hARD1 er den katalytiske subenheten i komplekset, men NATH trolig forankrerkomplekset til ribosomer der proteinsyntesen foregår. NATH ble originalt funnet overuttrykt i papillærecarcinomer relativt til non-tumour thyroidea vev (Fluge et al., Oncogene, 2002). Vi har det siste åretfortsatt våre studier for å vise at hemming av dette komplekset sensitiserer ulike kreftceller forcytostatikabehandling. Våre funn tyder på at NATH-hARD1 komplekset kan være et mål forkjemoterapi i ulike celletyper.I humane celler har vi vist at NATH-hARD1 komplekset er stabilt assosiert med enda enacetyltransferase, hNAT5 (Arnesen et al., Gene, 2006). Vi arbeider videre for å bestemme funksjonentil denne nye subenheten.I forhold til lavere organismer har menneskeceller trolig et mer komplekst system for å acetylere N-terminalen til proteiner. Vi har funnet at det finnes enda en NAT i humane celler, hARD2, som lignerpå og som kan ha en funksjon som komplementerer hARD1 (Arnesen et al., BMC Biochemistry, 2006).Videre har vi studert andre nye humane NAT enzymer og vist at også noen av disse har en signifikantbetydning i regulering av cellevekst/apoptose (Arnesen et al., unpublished).4 vitenskapelige artikler er publisert i 2006:Arnesen T, Gromyko D, Pendino F, Ryningen A, Varhaug JE, Lillehaug JR"Induction of apoptosis in human cells by RNAi-mediated knockdown of hARD1 andNATH, components of the protein N-alpha-acetyltransferase complex."Oncogene. 2006;25(31):4350-60PMID: 16518407Arnesen T, Betts MJ, Pendino F, Liberles DA, Anderson D, Caro J, Kong X, Varhaug JE, Lillehaug JR"Characterization of hARD2, a processed hARD1 gene duplicate, encoding a humanprotein N-alpha-acetyltransferase."BMC Biochem. 2006;7:13PMID: 16638120Arnesen T, Anderson D, Torsvik J, Halseth HB, Varhaug JE, Lillehaug JR"Cloning and characterization of hNAT5/hSAN: an evolutionarily conserved componentof the NatA protein N-alpha-acetyltransferase complex."Gene. 2006;371(2):291-5PMID: 16507339Knappskog S, Geisler J, Arnesen T, Lillehaug JR, Lønning PE"A novel type of deletion in the CDKN2A gene identified in a melanoma-pronefamily."Genes Chromosomes Cancer. 2006;45(12):1155-63PMID: 17001621Translasjonsforskning - Oncogenesis & Cancer Research