Sak 03807 O Vedlegg Fagleg Rapportering 2006 - Helse Vest

256Forskerutdanning - dr.grad 911260:Angiogenese og molekylærbiologiske markører vedaggressiv prostatakreftProsjektansvarlig: Karsten Gravdal (kngr@helse-bergen.no), Universitetet i BergenFormålet med studien er å kartlegge molekylære faktorer ved tidlig prostatakreft knyttettil et aggressivt forløp, med tanke på optimalisert målrettet behandling og oppfølgning. Vikartlegger også mekanismer bak kardannelse, da hemming av denne prosessen kan giredusert svulstvekst og økt overlevelse.Prostatakreft utgjør om lag 19 % av kreftdødsfall blant menn. Forekomsten er økende, mest pga.utbredt serum-PSA måling (villscreening). Om lag 30 % av menn får påvist prostatakreft i løpet avlevetiden, og ca. 10 % av disse utvikler metastaserende, androgen-uavhengig dødelig sykdom. Det erav stor klinisk betydning å identifisere denne aggressive gruppen med tanke på individuell behandling.Studien baserer seg i første omgang på 104 pasienter med prostatakreft fra Haukelanduniversitetssykehus operert med radikal prostatektomi med nøye registrerte oppfølgningsdata, bla. tidtil klinisk- og biokjemisk residiv, samt pasientoverlevelse.Karnydannelse er en forutsetning for svulstvekst av klinisk betydning. I dette materialet er dettidligere påvist at økt kartetthet i svulster (MVD, micro vessel density) er assosiert med et meraggressivt forløp (kortere tid til biokjemisk- og klinisk residiv).Videre ble tumorsnitt fra 104 kasus simultant dobbeltfarget for faktor VIII (en markør for blodkar) ogKi-67 (en proliferasjonsmarkør) for beregning av karproliferasjon. Denne var relatert til økt stromalekspresjon av bFGF (fibroblast vekst faktor), men ikke direkte assosiert med overlevelse. Sterkstromal bFGF var assosiert med mindre aggressive svulster, og var også av uavhengig prognostiskbetydning ved multivariat overlevelsesanalyse (lengre tid til biokjemiske recidiv). Dette arbeidet erpublisert.I et separat arbeid har vi utført en analyse av 5 celleadhesjons relaterte molekyler. I korthet viste detseg at tap av E-(epitelial) cadherin og ekspresjon av N- (neural) cadherin var assosiert med aggressivprostatakreft. I multivariat overlevelsesanalyse var begge faktorer av uavhengig prognostisk betydningsammen med Gleason score for både klinisk og biokjemisk residiv. Gruppen (23 av 104 kasus) medkombinert lav E-cadherin og høy N-cadherin viste seg å ha enda sterkere, og uavhengig prognostiskbetydning enn hver faktor separat. Høy ekspresjon av P-cadherin var assosiert med kortere tid tilskjelettmetastaser.Foreløpige konklusjoner:Immunhistokjemisk påvisning av høy stromal bFGF var assosiert med mindre aggressive svulster ogvar av uavhengig og gunstig prognostisk betydning ved multivariat overlevelses analyse motbiokjemiske recidiv. Proliferasjon av svulstkar var meget lav ved prostatakreft i forhold til andresvulstformer (endometrie- og brystkreft), og viste seg ikke å ha prognostisk betydning i vårtmateriale.Pasientgruppen med endring i immunekspresjon av celleadhesjonsmolekyler fra E-cadherin til N-cadherin (”cadherin switch”) viste sterk og uavhengig prognostisk betydning med kortere tid til bådebiokjemisk- og klinisk residiv, og kan kanskje brukes i tillegg til den tradisjonelle triaden (Gleasonscore, patologisk stadium og s-PSA) til å predikere sykdomsprogresjon.Relaterte forskningspublikasjoner• Gravdal, K., Halvorsen, O.J., Haukaas, S.A. & Akslen, L.A. Expression of bFGF/FGFR-1 and vascular proliferationrelated to clinicopathologic features and tumor progress in localized prostate cancer. Virchows Arch, 1-7 (2005).• Gravdal, K., Halvorsen, O.J., Haukaas, S.A. & Akslen, L.A. A switch from E-cadherin to N-cadherin expressionindicates epithelial to mesenchymal transition and is of strong and independent importance for the progress ofprostate cancer. (Manuskript innsendt).Klinisk forskning - Urology & Nephrology