Sak 03807 O Vedlegg Fagleg Rapportering 2006 - Helse Vest

446Forskerutdanning - dr.grad 911173:Kliniske og molekylærbiologiske studier av et nyttdiabetessyndromProsjektansvarlig: Mette Vesterhus (vmet@helse-bergen.no), Helse Bergen HFProsjektet er tilknyttet Nasjonal strategi for diabetesområdet i Nasjonal helseplan.Musemodeller for MODY 8, et nytt diabetessyndromBukspyttkjertelen har både insulinproduserende betaceller og eksokrine celler som lagerfordøyelsesenzymer. Diabetesforskningsgruppen ved Barneklinikken har nylig funnetårsaken til en ny form for diabetes, MODY8, der pasientene foruten diabetes har svikt avde eksokrine cellene pga feil i et gen som koder for et fordøyelsesenzym.Hvordan kan en feil i et fordøyelsesenzym gi diabetes? For å svare på det har vi studert bådemennesker og mus.En del av prosjektet har vært å undersøke om andre typer diabetes også er forbundet med svikt ifordøyelsen. Forskningsgruppen har funnet at vel 10% av pasienter med vanlig diabetes har svikt iden eksokrine delen av bukspyttkjertelen. Vi ønsket også å undersøke om pasienter med arveligdiabetes av typen MODY har fordøyelsesproblemer. Denne diabetestypen skyldes en feil i deinsulinproduserende betacellene og fordøyelsessvikt ville styrke vår hypotese at det er en koblingmellom de insulinproduserende betacellene og de eksokrine cellene. Vi inviterte derfor alle pasienter iNorge med MODY3 til å undersøkes for nedsatt produksjon av fordøyelsesenzymer. Forekomsten avsvikt i produksjonen av fordøyelsesenzymer hos denne gruppen var tilsvarende det man har funnethos personer med andre typer diabetes. Pasientene hadde forhøyet utskillelse av fett i avføringen, noesom gir økt risiko for beinskjørhet. Vi undersøker nå om de i tillegg til feil i MODY3-genet har mindreforandringer i MODY8-genet.Den andre delen av prosjektet har vært å studere musemodeller for MODY8 ved Harvard MedicalSchool i Boston, USA. Disse studiene har vært utført i professor C. Ronald Kahns laboratorium og erinitiert ved professor dr med Pål R. Njølstad og dr med Helge Ræder i forskningsgruppen. For åundersøke om det er manglende effekt av proteinet som er årsak til sykdommen hos pasientene, harvi undersøkt en såkalt ”knock-out” musemodell, der genet er ødelagt i musene.Ved syv og ti måneders alder – tilsvarende middelaldrende mennesker - er musene blitt undersøkt påsamme måte som man kan undersøke personer med mistenkt diabetes. Det er for eksempel tattblodprøver og avføringsprøver, og gjort glukosebelastningstester samt insulintoleransetest. Det erogså tatt vevsprøver fra bukspyttkjertelen og andre vev til histologiske og avanserte molekylæreundersøkelser. Foreløpig ser det ut som om mangelen på genet gir en tendens til pre-diabetes hoshunnmus, men undersøkelsene er ikke ferdige og det er for tidlig å trekke sikre konklusjoner.En alternativ hypotese er at genfeilen fører til at proteinet får nye funksjoner, eller setter i gangprosesser som betennelse eller celledød. For å undersøke denne muligheten, har vi utviklet entransgen musemodell, der det humane genet med genfeilen er blitt implantert i musenesarvemateriale. Musene skal nå gjennomgå omfattende undersøkelser.Studier av sykdomsmekanismen ved MODY8 kan gi ny innsikt i mekanismene som bidrar til utviklingav vanlig diabetes.1 vitenskapelige artikler er publisert i 2006:Raeder H, Johansson S, Holm PI, Haldorsen IS, Mas E, Sbarra V, Nermoen I, Eide SA, Grevle L, Bjørkhaug L, Sagen JV, AksnesL, Søvik O, Lombardo D, Molven A, Njølstad PR"Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrineTranslasjonsforskning - Endocrinology & Metabolism